干细胞治疗子宫内膜损伤的研究进展

子宫内膜损伤是导致不孕的重要因素，传统常规治疗疗效有限。干细胞疗法作为近年来新兴的技术，为该病的治疗提供了新的希望。通过比较不同来源干细胞的优势，认为经血子宫内膜干细胞作为一种新的干细胞来源具有良好的应用前景。

然而，干细胞的临床应用仍然受到定植率、长期疗效、成瘤、储存和运输等问题的限制。

近期，河南省人民医院在《Mater Today Bio》期刊上发表了一篇干细胞治疗子宫内膜损伤的研究进展的文章。文章阐述了干细胞治疗子宫内膜损伤主要是从替代受损位点、旁分泌作用、与生长因子的相互作用以及其他新靶点四个方面总结了干细胞修复子宫内膜损伤的机制。

子宫内膜损伤治疗的意义及现状

子宫内膜是子宫的重要组成部分之一，为胚胎着床和妊娠维持提供了必要的内部环境。宫腔操作、炎症和感染是子宫内膜严重损伤和宫腔粘连(IUA)的危险因素，可直接导致闭经、不孕、流产等严重症状。IUA发生的机制是子宫内膜间质细胞的活力下降甚至发生凋亡，从而引起子宫内膜萎缩，破坏子宫内膜稳态。子宫内膜损伤激活的细胞凋亡信号通路也会抑制子宫内膜血管生成，从而阻碍子宫内膜再生。在此过程中，基底层的损伤通常是不可逆的，并伴有纤维化，表现为Asherman综合征，即仅存在萎缩、不活跃的子宫腺体和少量间质。

临床上，子宫暴露表面的再上皮化和血运重建是子宫内膜成功修复和重塑的关键因素。抗感染和炎症控制是优化子宫内膜新生的重要环境保障。因此，探索修复子宫内膜损伤、改善其微环境和耐受状态，从而提高不孕症患者妊娠率的多功能疗法是妇科急需解决的问题。宫腔粘连剥离术是IUA的首选治疗方法，但严重IUA后的再粘连率可高达62.5%。除手术治疗外，宫内节育器等固体屏障常引起局部炎症，透明质酸水凝胶等单纯半固体屏障修复效果有限。二甲双胍、硝酸甘油等药物可能会增加血流量，但疗效并不理想 (图1)。

干细胞疗法作为一种新兴的、在许多领域都有前景的疗法，在脑损伤、白血病等多种疾病的治疗中发挥着不可替代的作用。在IUA的治疗中，干细胞也得到广泛应用，在减少子宫内膜纤维化、修复受损子宫内膜、提高子宫容受性等方面取得了满意的效果。

体外和体内实验表明，胚胎干细胞和间充质干细胞对IUA模型有很大的治疗作用。然而，这些干细胞获取难度大，极大地限制了其临床应用。众所周知，育龄妇女的正常子宫内膜通常会经历大约400个增殖、分化、脱落和再生周期，而不会因子宫内膜内源性干细胞或祖细胞为胚泡植入创造新功能而形成疤痕。这一过程是成人组织中唯一无疤痕修复的例子，包括炎症、组织重塑以及子宫内膜干细胞的增殖和分化。

近年来，已经鉴定和鉴定了存在于子宫内膜中的各种干细胞。其中，子宫内膜干细胞，尤其是非创伤性经血来源的干细胞（MenSCs），作为一种新型的干细胞群，具有来源丰富、来源高等优点，在修复IUA引起的子宫内膜损伤方面具有巨大潜力。增殖率低，免疫原性低，不存在伦理问题。本文将系统分析干细胞在IUA治疗中的优势、作用机制及应用策略，以期为促进干细胞治疗子宫内膜损伤的临床应用提供参考。

不同来源干细胞治疗宫腔粘连的优势比较

干细胞是一类具有极强自我更新能力和多向增殖分化能力的细胞，因此可以直接诱导分化，替代受损组织，发挥有利的治疗作用。图2)。不同来源干细胞的比较及应用实例见表格1。

一般来说，干细胞按发育顺序可分为胚胎干细胞（ESCs）和成体干细胞（ASCs）。目前，间充质干细胞（MSCs）应用最为广泛，已从骨髓、脂肪组织、脐带血、月经血、羊膜等组织中成功分离，并初步应用于临床。

来源	疾病/模型	应用	好处	缺点	参考
人类EnMSCs	子宫内膜薄的患者	增加子宫内膜厚度和再生能力。	无创采集程序，易于体外扩增，无伦理考量。	命运不明，长效不明。	[ 21 ]
人类EnSCs	患有 IUA 的女性	增加子宫内膜厚度和怀孕潜力。	[ 22 ]
人类EnSCs	卵巢癌雌性BALB/c裸鼠	抑制上皮性卵巢癌。	[ 23 ]
人类 MenSC	患有严重 AS 的不孕女性	子宫内膜厚度增加和怀孕。	对人体无创操作，采集方便，不涉及伦理问题。	保存困难，污染率高。	[ 24 ]
人类 MenSC	难治性 IUA 的不孕女性	无不良反应及增加子宫内膜厚度，妊娠率41.7%。	[ 25 ]
人类 MenSC	胚胎干细胞受到米非司酮的伤害	在子宫内膜损伤的治疗中：激活 AKT 和 p38 MAPK 信号通路。	[ 26 ]
人类 MenSC	ESCs 纤维化与 TGFβ。	抑制 ESC 的肌成纤维细胞分化：激活 Hippo/TAZ 信号。	[ 27 ]
人类骨髓间充质干细胞	人类 Asherman 综合征 (AS) 和/或子宫内膜萎缩 (EA)	增加子宫内膜的体积和厚度，降低宫腔粘连评分。	充足的资源；容易获得；细胞增殖能力强；没有免疫排斥。	影响捐赠者和接受者的心理；增殖、存活、分化和旁分泌能力存在巨大的个体差异； 通常会导致植入后感染。	[ 28 ]
人骨髓干细胞 (BMDSCs)	难治性 AS 或 EA 患者	增加月经量和怀孕。	[ 29 ]
大鼠骨髓间充质干细胞	大鼠AS模型	70%的受孕率。	[ 30 ]
人骨髓单核细胞（BMNCs）	AS患者	改善妊娠和活产：下调ΔNp63表达。	[ 31 ]
人类骨髓细胞	患有AS的女性	恢复子宫内膜。	[ 32 ]
人类 UC-MSC	IUA 患者	26 名患者中有 10 名已怀孕，其中 8 名生下了活婴。	较低的免疫原性，较高的增殖和自我更新能力；来源广泛，无伦理争议，获取细胞时对供体无伤害。	缺乏大型动物数据；临床应用少。	[ 33 ]
人类 UC-MSC	IUA或剖宫产瘢痕憩室患者	提高了子宫损伤后愈合不良的安全性。	[ 34 ]
人类 UC-MSC	大鼠AS模型	增加血液供应；抑制纤维化；并恢复了生育能力。	[ 35 ]
人类脂肪干细胞	患有严重AS的不孕女性	月经量增加，子宫内膜增厚，胚胎移植成功。	更高的增殖能力和抗衰老能力；更大的分泌能力；获取方式多，操作简单；更少的道德限制。	没有标准的体外提取方法；活动随着年龄的增长而减少	[ 36 ]
大鼠脂肪干细胞	大鼠AS模型	减少炎症和纤维化，增加血管增殖。	[ 37 ]
人类血管周围干细胞 (HPVSCs)	鼠标AS型号	改善受损的子宫环境：促进HIF1α依赖性血管生成。	纯度相对较高；更强的成骨能力。	苛刻的提取条件。	[ 38 ]
人羊膜上皮细胞 (HAEC)	鼠标AS型号	增加子宫内膜和子宫内膜腺体的数量，减少纤维化，生成微血管。	资源丰富；便利的获取条件；没有道德问题；低免疫原性；无致瘤性	基础研究少。	[ 39 ]

干细胞修复子宫内膜损伤的机制

干细胞修复子宫内膜损伤主要是由于其分化能力、旁分泌活性和免疫调节作用（图3)。

干细胞直接分化为功能细胞

已有报道将间充质干细胞（MSCs）或子宫内膜干细胞移植到IUA患者或雌性大鼠的子宫腔内可促进子宫内膜再生，这可能与干细胞潜在的分化能力有关。多能干细胞 (PSCs) 除了直接分化为子宫内膜细胞外，还可以分化为其他细胞，如基质细胞和血管内皮细胞，这些细胞参与子宫内膜修复。此外，PSCs除了分化为功能细胞外，还可以通过分泌细胞因子和趋化因子调节环境B细胞、NK细胞和巨噬细胞的行为，从而起到修复子宫内膜的作用。

干细胞的旁分泌活动

外泌体发现于1940年代，是直径为30-150nm的膜囊泡，含有蛋白质、脂类、核酸等调节生物功能的关键物质，其生物学功能因分泌它们的细胞而异。外泌体可以作为细胞间通讯的信使，通过调节靶基因改变细胞的命运。最近的研究表明，干细胞来源的外泌体作为旁分泌因子，可以调节受体细胞相关基因的表达，从而实现细胞和组织的再生。

干细胞促进组织修复的其他机制

干细胞促进组织修复的机制研究仍在进行中。到目前为止，已经发现了一些新的机制和靶点，例如ΔNp63、MMP-9和免疫调节。

干细胞治疗子宫内膜损伤的临床应用方法

已经出现了用于干细胞移植的各种方法。例如，宫内移植和尾静脉注射已用于MSCs治疗IUA的临床前研究。在有限的干细胞治疗IUA的临床研究中，采用的方法包括局部宫内注射、子宫内膜下注射、宫内螺旋动脉注射等。

展望

自其功能被发现以来，子宫内膜损伤的治疗涉及多种类型的干细胞、作用机制、应用方法和多功能平台。该疗法还可结合子宫内膜损伤的具体病理特点，对其他疾病（如脑损伤、肝肾损伤、脊髓损伤等）进行个体化治疗。

此外，干细胞疗法还可能与其他疗法相结合产生协同效应。针灸、拔罐、穴位贴敷、经络穴位按摩等中医常用的方法，在治疗不同疾病方面逐渐取得了良好的辅助疗效。

迄今为止，干细胞疗法已成为治疗许多疑难杂症的新希望，总之，未来干细胞疗法有望在各种疾病的治疗中得到越来越多的应用。

参考资料：Cen J, Zhang Y, Bai Y, Ma S, Zhang C, Jin L, Duan S, Du Y, Guo Y. Research progress of stem cell therapy for endometrial injury. Mater Today Bio. 2022 Aug 8;16:100389. doi: 10.1016/j.mtbio.2022.100389. PMID: 36033375; PMCID: PMC9403503.

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