盘点：四大类干细胞治疗帕金森病临床应用现状

帕金森病( Parkinson’s disease，PD) 是一种危害中老年健康的慢性神经退行性疾病，发病率仅次于阿尔茨海默氏病。PD 的主要病理特征为脑内黑质多巴胺能神经元( dopaminergic neuron，DN) 进行性丧失，导致纹状体多巴胺( dopamine，DA) 含量的缺乏。

帕金森病的临床症状表现

临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍等运动症状为主，同时可出现感觉障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍、精神障碍等非运动症状。

治疗帕金森病的方法有哪些？

PD仍然缺乏有效的根治措施，临床主要以改善症状的药物治疗为主，包括药物左旋多巴、DA 受体激动剂、单胺氧化酶或儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂和抗胆碱能药，药物主要是通过提高脑内纹状体的 DA 水平来达到治疗的作用。早期多巴胺能药物能够很好地控制PD症状，但随着时间的推移，由于非生理性 DA浓度的波动以及多巴胺能药物出现的脱靶效应，使得此类药物逐渐失去疗效，同时会产生较多副作用，包括神经精神症状和运动障碍。

外科手术治疗较常用的方法是深部脑刺激 ( deep brain stimulation，DBS) 。手术向脑内植入微细电极并连接神经刺激器，通过电刺激相关核团以改善患者运动障碍。然而DBS手术较局限：

• ①手术治疗费用较高；
• ②适用范围有限，较适用于PD晚期且无痴呆症的患者；
• ③手术副作用较大，如能够导致永久性认知障碍。上述两种治疗方法仅能缓解PD症状，不能替代或再生脑内丢失的 DN。

干细胞治疗可从疾病根源即DA神经元的丢失上解决问题，为帕金森病的治疗重燃希望。

干细胞疗法在帕金森病的初步发展

1979年，胎鼠移植含DA的神经元改善了大鼠PD模型的运动异常，移植物存活良好，轴突长出这项研究表明，细胞疗法有可能逆转局限后的缺陷脑组织的破坏。在临床实践中，自1988年报道了2项针对PD患者进行细胞移植的临床试验以来，已经过去了大约 30 年。

干细胞疗法治疗帕金森的现状

在美国国立卫生研究院注册的临床试验中，搜索术语“帕金森氏病”和“移植”时会识别出28项研究 ( https://clinicaltrials.gov). 在这28项研究中，有5项涉及细胞移植的研究被归类为开放研究，目前正在招募参与者或将在2017年2月招募参与者。有2项研究使用胎儿DAergic细胞，1项研究使用同种异体骨髓来源间充质干细胞 (BM-MSC)、1项 NSC研究和1项封装猪脉络丛细胞研究。

迄今为止，世界各国仍在研究各种细胞来源。在本节中，我们首先简要介绍干细胞治疗帕金森病的策略。随后，描述了使用骨髓来源的干细胞、胚胎干细胞 (ESC) 和神经干细胞进行细胞治疗的现状。最后，展示了涉及诱导多能干细胞的快速发展技术的进展。

干细胞移植治疗帕金森的机制

1、细胞替代作用：间充质干细胞是一种具有多项分化潜能的干细胞，在特定的情况下，MSC能向神经元分化。

2、免疫调节作用：间充质干细胞的免疫调节功能是其强大的特性之一。MSC具有调节免疫反应的优点，可以与先天性和适应性免疫细胞相互作用，通过直接的细胞-细胞接触和分泌可溶性因子发挥免疫调节功能。

3、神经保护和抗凋亡作用：间充质干细胞可以分泌神经生长因子 （NGF）、重组人神经胶质细胞源性神经营养因子 （GDNF）、血管内皮生长因子 （VEGF）、NT-3等多种生物活性因子。

4、促神经发生和血管生成作用：帕金森病以多巴胺能神经元丢失为显著特征，促进血管生成及周围神经元再生可以起到治疗作用。

5、改善细胞代谢作用：间充质干细胞能为受损的神经元提供正常的线粒体，维持正常的细胞代谢，抑制氧化应激和细胞凋亡，从而达到治疗疾病的目的。

四大类型干细胞治疗帕金森病临床应用现状

1、胚胎干细胞治疗帕金森的现状

近些年来，胚胎干细胞移植治疗帕金森病迅猛发展，周琪团队在非人灵长类模型中进行了临床级人类孤雌胚胎干细胞( hPESCs) 系来源的DN移植治疗PD的安全性与有效性评价，大多数的猴子在至少24个月的时间里未见肿瘤形成，并且有明显的行为改善，此外纹状体DA的轻微增加与显著的功能改善有关，表明临床级人类胚胎干细胞可作为治疗帕金森病可靠细胞来源，这些临床前实验数据为人体试验的开展提供了强有力的支持。

2017年，“人胚胎干细胞来源的神经前体细胞治疗帕金森病”是中国科学院动物研究所和郑州大学一附院联合开展的I/IIa期临床研究，研究中使用400万个胚胎干细胞来源的神经前体细胞移植到帕金森病患者脑内，这将成为中国首个使用人胚胎干细胞的临床试验，也是全球首个使用受精胚胎的胚胎干细胞治疗帕金森病的临床试验，该研究将评价hESCs衍生的mDA前体细胞临床替代疗法的效果。

同时此项试验在移植前将受试者与细胞库中的胚胎干细胞进行配型以期能够避免免疫排斥反应，这也是首个基于配型使用胚胎干细胞治疗帕金森病的临床研究，临床效果尚待试验观察。

局限性：然而帕金森病需从受精胚胎中获得，这使其应用受到极大的伦理学争议。此外，胚胎干细胞在体内仍然保留很强的增殖能力，成瘤风险仍是目前需要解决的一大问题。

2、神经干细胞移植治疗帕金森病现状

目前，神经干细胞移植治疗帕金森病在中国、美国、澳大利亚多处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，美国生物公司International Stem Cell Corporation ( ISCO)公布了人类孤雌神经干细胞系ISC-hpNSCs治疗PD的首个临床队列研究的中期结果，队列内所有患者都达到了主要终点即安全性。

研究为期12个月，神经干细胞移植6个月后患者帕金森病症状已经得到改善且安全性良好。

细胞移植后6个月，PD患者的失能时间( 每日左旋多巴失去最佳疗效且PD症状复发的时间) 平均下降 24%，无运动障碍的非失能时间( 每日左旋多巴在无运动障碍的情况下发挥最佳疗效的持续时间) 在同一时期平均增加了19%；100%的患者情绪得到改善，Beck抑郁量表的平均改善率为35%；100%的患者认知能力得到改善或保持，PDQ-39的认知障碍维度平均改善14%，PDQ-39的日常生活活动平均改善22%，移动维度平均改善15%，PDQ-39的身体不适维度平均改善12%; PD 统一评分标准没有提高，但PD冲动-强迫障碍减少53%。

最近，土耳其报道了一项神经干细胞移植治疗帕金森病的I期研究。21名PD患者在特定时间间隔将ESCs来源的神经干细胞移植到双侧纹状体中，患者的运动功能明显改善，且无明显副作用。

局限性：尽管神经干细胞移植具有诸多优势，但广泛应用于临床尚存在较多问题:

• ①由于伦理限制，源于病人活体的NSCs一般获得受限;
• ②研究发现细胞移植后可出现存活迁移数量低、成熟缓慢等问题，存在移植的不稳定性和疗效的不确定性，NSCs的分化和修复机制尚待进一步探究;
• ③针对PD患者的个性化治疗方案的制定( 如年龄、临床表现、移植时间、移植量与疗程等) 及远期疗效仍需进一步研究。

3、间充质干细胞治疗帕金森病的现状

间充质干细胞很容易通过分化能力收获和放大。与其他干细胞相比，间充质干细胞的分离和培养方案需要更少的时间和劳动力。使用间充质干细胞治疗中枢神经系统疾病是另一个希望。间充质干细胞的鼻内递送也可能对临床应用具有吸引力。

治疗帕金森的间充质干细胞有：骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞。

骨髓间充质干细胞：骨髓间充质干细胞治疗帕金森病的临床试验在美国、中国、印度等国家均有开展，处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。

一项发表在《Transl Res》杂志上的前瞻性、无对照的单剂量试验，对7例22至62岁的帕金森患者侧脑室立体定向注射自体骨髓间充质干细胞。术后10-36个月的随访观察发现，其中3名患者的统一帕金森评定量表（UPDRS）评分持续改善，关闭期分值比基线值改善了22.9%，面部表情、步态等症状也出现了改善。2名患者接受间充质干细胞移植后明显减少了帕金森药物的剂量。

脐带间充质干细胞：脐带间充质干细胞具有自我更新能力与多向分化潜能，能够分化为外胚层和中胚层，在一定条件下经诱导可分化为神经元及其他类型的细胞。由于脐带来源丰富且UC-MSCs特性稳定，所以在细胞移植领域备受关注。UC-MSCs相对其他干细胞有诸多优势：

• ①易于采集与大量扩增，不涉及严重的伦理问题;
• ②比 BM-MSCs 等其他间充质干细胞更为原始，增殖能力更强，抗炎作用较好;
• ③免疫原性较低，大大降低了移植过程中的免疫排斥风险与免疫抑制剂的使用，便于异体移植与工业化生产。

国内在脐带间充质干细胞移植治疗帕金森的临床研究也已取得了许多可喜的临床效果，已查询到多篇应用脐带间充质干细胞治疗帕金森疾病的临床研究文献：

广东省中医院内六科研究者^[1]为9例PD患者经蛛网膜下腔注射hUC-MSCs，治疗后第28天患者的UPDRS评分较治疗前显著降低，可显著改善患者的运动症状，提高的生活质量，延缓病情发展；

上海交通大学医学院附属仁济医院等机构^[2]对8 例PD患者经颈动脉移植，1个月后8例患者UPDRS评分显著降低，运动症状明显改善；

解放军第303医院神经内科研究者^[3]对38 例PD患者进行鞘内注射hUC-MSCs，1个月后所有患者运动症状得到不同程度缓解，随访期间未出现过敏反应或移植物抗宿主病；

新乡医学院第三附属医院神经内二科等机构研究者^[5]对15例帕金森患者采用颈动脉穿刺移植hUC-MSCs治疗，移植后1个月患者UPDRS分值明显降低，震颤、强直等症状改善明显，提示脐带间充质干细胞治疗可以明显改善患者神经功能；

2012 年，印度科学家进行了间充质干细胞移植的体内试验，发现在帕金森病早期进行移植的患者较晚期移植有更好的疗效，该临床试验也再次证实了间充质干细胞移植的安全性。国内的临床研究也显示经颈动脉移植的脐带源性MSCs后，帕金森病患者的UPDRS评分明显增高，脑组织功能有效改善。

兰州军区兰州总医院干细胞治疗中心^[6]收治19例PD患者，给予鞘内注射脐带间充质干细胞治疗，治疗后患者无明显不良反应，治疗安全性良好，观察治疗后3个月多数患者症状改善, 尤其是肌张力增高引起症状改善明显，如强直、姿势、步态、震颤、面容方面，结果如下：

中国医科大学孙丽等将3-6ml含有细胞 5*10^6～1*10^7的UCMSCs细胞悬液，通过颈动脉移植途径植入10例帕金森病患者体内。每周1次，移植3次，结果显示患者移植前后UPDRS评分具有显著性差异( P<0.01) ，Webster 评分有效改善患者行走姿势、震颤程度，自主运动及坐、起运动能力得到提高。

陕西中医药大学等选取帕金森病患者5例（男3例，女2例）静脉滴注脐带间充质干细胞200ml（含细胞数量为1*10^8个），３次为1个疗程，共3个疗程。结果显示5例患者帕金森病评定量表评分、Hoehn-Yahr量表评分明显降低（P<0.01）。

福州总医院赵堂亮等选取20例患者经鞘内注射脐带间充质干细胞治疗为实验组，另选取20例经口服左旋多巴治疗原发性帕金森病患者为对照组。采用PD统一评分量表（UPDRS）对患者治疗前及治疗后1个月、3个月、6个月进行量化评分。结果显示实验组20例患者临床症状缓解程度较对照组明显，结果如图

4、诱导多能干细胞治疗帕金森病的现状

诱导多能干细胞（iPSCs）是从成体体细胞( 例如皮肤成纤维细胞) 重编程而获得。iPSCs的来源使其具有允许自体移植并能持续供应的特点。这一特点可以克服异体移植所导致的免疫排斥反应，并避免ESCs类似的伦理问题。

在日本，iPSC衍生组织的临床应用可能开始用于年龄相关性黄斑病变。最近，据报道自体iPSC衍生的视网膜色素上皮片在移植后存活了1年，没有发生不良事件。在临床研究揭示这种方法的安全性后，PD可能成为iPSC技术的有效靶点。

世界各地计划开展多项诱导多能干细胞治疗帕金森病的临床试验。2016年，国际干细胞公司在澳大利亚墨尔本启动了首个获批的使用iPSC治疗PD患者的临床试验。iPSC技术还有望利用源自患者的iPSC研究来揭示病理状况。

2020年5月14日《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道，美国哈佛医学院麦克莱恩医院等机构的研究人员利用定制的自体iPS干细胞治疗一名帕金森病患者，此试验早于日本的临床试验，该临床试验取得了一定的疗效，这一崭新的疗法给帕金森病患者带来新的希望。

干细胞治疗帕金森病的未来方向

在考虑细胞治疗的未来方向时，与细胞来源、细胞治疗的条件和涉及的机制相关的问题都是重要的关注点。移植细胞可大致分为2组：自体细胞和非自体细胞（图2）。

在分析细胞类型和目标疾病的优缺点时，我们可以选择其中之一或两者。

一般来说，自体细胞的优点是

• 很少有伦理问题，
• 不需要免疫抑制，
• 相对安全。

自体细胞的缺点是

• 在某些退行性或遗传性疾病如PD中病理影响的细胞；
• 在移植前准备细胞时，分离、扩增、纯化需要大量的时间和精力；
• 预先制备细胞时保存细胞的工作量和成本。

非自体细胞的优点是

• 保存细胞解冻后易于生产、分配和使用；
• 可以使用来源于健康志愿者的细胞；
• 与自体细胞相比，可以使用更多种类的细胞。

非自体细胞的缺点是

• 伦理问题
• 免疫排斥，尽管它在很大程度上取决于用于移植的细胞（例如，iPSC、ESC、NSC、MSC）。此外，来自几个关键人类白细胞抗原纯合子供体的iPSC的产生可能会克服大多数日本患者的免疫排斥限制。

在本文中，我们回顾了帕金森病的干细胞疗法。从干细胞治疗帕金森病的发展历程中，我们可以看到在随机对照试验中取得阳性结果的难度。随着对细胞疗法现状的回顾，各种细胞来源都有希望，尽管每种细胞来源都有几个必须首先克服的障碍。

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