全面了解干细胞治疗肝病的临床应用潜力

概述

当肝脏在严重损伤后失去自我修复能力时，就会危及生命。肝移植是目前唯一可用的治疗方法。这种多功能器官对身体的正常运作起着至关重要的作用。它有助于消化、制造氨基酸、用于愈合的凝血因子、增加红细胞生长、脂肪、血糖控制、胆固醇运输和废物的清除，特别是有毒物质以及药物代谢成其活性成分。

肝病是世界第五大杀手。干细胞治疗肝病可能是一种潜在的治愈方法。这被认为是肝脏受损时维持人生命的最后手段。事情仍然可能出错，身体可能会排斥新的肝脏。脂肪肝疾病很常见，可能看起来并不是一个大问题。有些人可能甚至不知道自己受到了这种疾病的影响。它可能是肝硬化等更大问题的根源。这可能导致肝癌和肝功能衰竭。应将其视为应尽快解决的问题。

酗酒可能是肝损伤的原因。过量饮酒会导致肝损伤，但这只是100多种肝病的原因之一。酒精性肝炎常见于酗酒者，但也可见于不经常饮酒的人。事实上，很难预测肝脏对酒精的反应，如果酒精是问题所在，那么对于那些戒酒的人来说，情况往往会逆转。

症状

当发生肝衰竭时，以下是最常见的症状。

• 疲劳
• 频繁感染
• 困惑
• 手掌发红
• 皮肤发黄（黄疸）
• 瘙痒
• 腿部积液而肿胀（水肿）
• 体重减轻和肌肉萎缩
• 皮肤上出现小红点和细纹，称为蜘蛛状血管瘤
• 容易瘀伤并流鼻血

与肝衰竭相关的一些常见疾病是：

• 肝炎，
• 肝硬化
• 肝衰竭
• 肝癌
• 腹水
• 胆结石
• 血色素沉着症
• 原发性胆汁性肝硬化

类型

肝病的几种亚型包括感染、遗传性疾病、肥胖和酗酒。随着时间的推移，肝脏疾病可能会导致疤痕和更严重的问题。早期干预可以改善愈合过程并避免肝衰竭。下面提到了一些最常见的肝脏疾病及其亚型：

感染

各种感染可能导致肝脏炎症和其他问题，如下所示：

• 甲型肝炎：患者通过食用任何被粪便污染的东西而感染。您甚至可能不会感到任何不适。这通常会在六个月后自行消失，不会产生长期影响。
• 乙型肝炎：这是一种更复杂的疾病，是通过与他人接触而获得的，通常是无保护的性行为或使用二手针头（即别人使用过的针头）进行药物治疗。如果这种情况持续超过6个月，可能会发展成肝癌等严重问题。
• 丙型肝炎：这是一种复杂的疾病，可能是通过二手针头或艾滋病毒引入他人的血液而引起的。这种情况的症状非常难以预测，即使在感染多年后也可能出现。

免疫系统问题–

免疫系统帮助身体对抗有害和不必要的生物体，但如果它误认为身体部位是相同的怎么办？以下是此类肝脏疾病的列表：

• 自身免疫性肝炎：这是一种导致肝脏炎症的疾病，常见于女孩。如果不治疗，这种情况可能会导致严重的疾病甚至肝衰竭。
• 原发性胆汁性胆管炎：这种情况在女孩中也更常见，主要集中在称为胆管的管道上。当这些管子受伤时，胆汁会在肝脏中形成并导致其疤痕。
• 原发性硬化性胆管炎：与女性相比，这种情况更容易影响男性，它与胆管疤痕有关，胆管阻塞后，肝脏工作变得更加困难，从而导致肝癌。

癌症和肿瘤–

嗯，肝癌很可能是由于从身体其他部位扩散而来，但在某些情况下，癌症也可能起源于肝脏，如下所示：

• 肝癌：医生也将其称为肝细胞癌，肺癌是一种在女孩和非裔美国人中更常见的疾病。如果患有肝炎或饮酒过多，则可能发生这种情况。
• 胆管癌：当癌症侵袭输送胆汁（一种有助于消化的化学物质）的管道时，就会出现这种情况。这种类型的癌症很少见，通常影响50岁以上的人。
• 肝细胞腺瘤：这是一种肿瘤，常见于服用避孕药的女性，有很小的机会发展为癌症。

遗传条件–

多种生殖器疾病也可能在我们体内出现肝脏问题的过程中发挥重要作用。这些情况虽然相当罕见，但可能对患者的健康至关重要，因此建议在发现后立即采取行动：

• 血色素沉着症：这种情况是由体内铁过多储存引起的，铁通常会增强器官的功能，并可能引起严重的影响，例如肝病、心脏病或糖尿病。
• 高草酸尿症：这种情况是由于尿液中草酸盐含量过高而导致的。这种情况可能导致肾结石或肾衰竭，然后进一步继续影响其他器官。
• 威尔逊氏病：这种情况首先出现在6岁至35岁之间，可能导致铜在器官中积聚。这种情况不仅限于肝脏，还会导致其他神经和精神问题。
• Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症：这种情况涉及肝脏产生的一种化学物质来抵抗感染，但如果这种化学物质的配方受到某种破坏，就会导致肝脏疾病。

其他条件–

还有其他几种情况，例如过量饮酒、药物过量、急性肝衰竭、肝硬化和非酒精性脂肪肝，可能会导致许多肝脏问题。这些情况也是患者常见的情况之一，如果及早采取适当的行动，患者很有可能克服这种情况。

原因

• 酒精
• 乙型肝炎、丙型肝炎
• 非酒精性脂肪肝

诊断

根据病史和症状的评估，医生可能会建议进行血液和影像学检查。也可能建议进行肝活检。

血液检查以检查肝功能

• 部分血栓形成时间或凝血酶原时间/INR。这些测试测量肝脏中产生的凝血因子。
• 白蛋白和血清总蛋白。白蛋白是蛋白质的一种。肝脏疾病会导致血液中蛋白质水平降低。
• 胆红素测试用于检查胆红素水平。这是肝脏分解血红蛋白时产生的。高胆红素会导致黄疸。

验血检查炎症

还有一些测试可以检查您的肝酶和肝脏炎症。

• 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 和乳酸脱氢酶 (LDH)。这些酶水平的升高可能意味着肝脏受损和肝细胞死亡。
• γ-谷氨酰转肽酶（GGT）。由于饮酒或胆管疾病，可能会导致水平升高。

碱性磷酸酶（ALP）。ALP 水平升高可能意味着胆管堵塞。

治疗

最新研究表明，间充质干细胞可以帮助恢复神经系统髓磷脂，改善症状，延长寿命。类固醇和其他疾病缓解药物不能涵盖所有症状，只能控制特定症状。同样，药物严重副作用的担忧也存在。而采用间充质干细胞（MSC）治疗，就没有这样的担忧。

治疗肝病的干细胞类型

1.造血干细胞：2005年德国学者首次证实骨髓造血干细胞经门静脉输注可以促进肝脏再生。用于肝病治疗的造血干细胞的来源包括骨髓、外周血和脐带血。荟萃分析和长期随访研究结果显示，自体造血干细胞移植可以显著改善失代偿期肝硬化患者的肝脏功能，提高患者长期生存率。但也有一项设计良好的多中心随机对照临床试验显示，自体造血干细胞治疗并不能改善代偿期肝硬化患者的肝脏功能和肝脏纤维化程度。因此，自体造血干细胞可能更适用于失代偿期肝硬化。

2. 间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）：MSC免疫源性低、安全性高，且来源广泛、易于获取，可从脂肪、骨髓、脐带、牙髓、胎盘、羊水、经血、肌肉和胸腺等分离得到。MSC虽然可以转分化为肝细胞样细胞，但其治疗肝病的主要作用机制是免疫调节和抗纤维化。MSC可以通过细胞间相互作用和旁分泌两种途径与单核巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞相互作用，调节后者功能和免疫微环境。MSC是肝病治疗中应用最多的细胞类型，治疗肝病的临床研究已经超过50项。多数临床研究结果表明，MSC具有良好的安全性和耐受性，在失代偿期肝硬化、肝衰竭和肝移植免疫调节等方面都显示出良好的治疗效果。

3. 诱导多能干细胞（iPSC）：iPSC是将终末分化的体细胞通过转入特定的转录因子重编程而得到的多能性干细胞。iPSCs在肝细胞组织工程、肝病模型、肝脏药理毒理研究及终末期肝病的细胞治疗等方面具有巨大潜力。动物实验结果显示，iPSC可以有效地改善肝损伤和肝衰竭小鼠的肝功能，延长生存期。然而，目前尚无iPSC治疗肝病的临床研究报道。

4. 胚胎干细胞（ESC）：小样本临床研究结果显示，经肝动脉移植胚胎干细胞可显著改善失代偿期肝硬化患者的肝功能。胚胎胆管树干细胞移植治疗肝硬化的研究也已有报道。2019年日本学者发布新闻，他们完成了首例人类胚胎干细胞来源的肝细胞移植，纠正了1例遗传性尿素循环缺陷的新生儿的肝功能障碍。然而，ESC的临床应用尚存在较大伦理学争议，目前难以在临床推广。

5. 肝祖细胞（liver progenitor cell，LPC）：LPC也被称为卵圆细胞，位于肝实质细胞与汇管区交界的 Hering’s管，被认为具有肝细胞和胆管细胞双向分化潜能，参与肝脏的损伤修复和再生。1例先天性鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏的儿童接受LPC经门静脉注射后，肝脏活体组织检查结果显示肝脏内有LPC来源的肝细胞定植，但其疗效尚待探讨。

植入

干细胞植入：干细胞植入可以通过以下方式进行。

•  静脉给药
•  鞘内（腰椎穿刺）
•  肌肉注射
•  动脉内
•  皮下
•  解放血管成形术
•  中风的手术治疗

常见问题解答

1. 什么是脂肪肝？

脂肪肝是肝细胞活性物质内脂肪滴过度沉积，越来越处于病理状态。这是常见的缺点，令 90-100% 的重度饮酒者感到担忧。迄今为止，这通常被认为是导致这种情况的最重要原因，如果长时间不加护理，可能会导致肝脏明显肿大并导致死亡。

2. 为了避免肝损伤，我应该安全限制饮酒量多少？

任何数量的酒精都会对肝脏造成伤害，但护理助理的最终经验法则是，健康人每天饮酒 3-4 杯，女性每天饮酒 1-2 杯，因为男性新陈代谢由于体型、体脂肪和某些酶，她们比女孩更快地清除酒精。然而，如果私人护理人员患有乙型或丙型肝炎或肝损伤等潜在肝脏疾病，则肝脏将对酒精非常敏感，在这种情况下，酒精的唯一安全剂量为零。

3. 什么是肝硬化？

肝病的特征是肝组织广泛破坏和退化，通常以动物组织纤维化增加为标志。肝脏总是非常倾向于自行再生，然而，由于有规律的退化和再生方法，由于动物组织的疤痕和凸起形成，它形成结构结节，导致其结构和性能的永久性改变。如果长时间无人照料，其持续的坏疽和病理可能会导致渐进性破坏和晚期疾病。

4. 我们的肝脏会提供任何合理的警告信号吗？

我们的肝脏通常是一个沉默的器官，长时间默默地承受着痛苦，但是，如果您突然感到腹痛或胃部不适，就需要去看医生了。除此之外，爆发性的疲惫、不健康的腹部、疾病和目光呆滞，眼睛下面有红色的贵族血管，这些都是你去看医生后的可怕信号。

5. 口服药物或避孕药会对肝脏造成伤害吗？

是的，含有类固醇的药物及其未来的使用会对肝脏有害。同样，类固醇含量高的避孕药可能很危险，因此应该避免使用。

6. 肝损伤可以逆转吗？

是的，在某种程度上，肝脏可能是一个再生器官，肝细胞会自行再生轻微的损伤，但是，它们的效率是有限的，无法应对最严重的损伤，因此，如果您发现以下情况，去看医生总是明智的：任何类型的肝损伤的警告信号。

7. 成体自体干细胞医疗护理是唯一的选择吗？

目前，可以通过胎膜血、组织间充质细胞、自体细胞等多种来源提供体细胞治疗，以逆转与疾病相关的损伤，但其中最安全的是自体细胞，与使用人体自身细胞的事实。免疫排斥和替代感染的可能性最小。为了立即启动这些来源，你们中间的人不希望坐下来等待正确的比赛。这成功地节省了您的大量时间和复杂性。

8. 我可以期望我的肝脏在干细胞治疗后立即恢复到传统状态吗？

由于干细胞治疗肝脏的进展迅速，每天都会有新的发现，但据报道，目前患者的新陈代谢得到改善，耐力得到改善，疼痛、便秘、呕吐等轻微症状也得到解决。然而，我们必须记住，肝脏会遇到一些阻碍，无法像以前那样自然地工作。

机制

1. 间充质干细胞分离成实质肝细胞以改善肝功能。据评估，维持成人肝脏的正常功能需要大约2-3×10¹⁰个健康的实质肝细胞。在严重纤维化或肝硬化的肝脏中，肝细胞的数量大大减少。供体间充质干细胞转分化为实质肝细胞已被反复证明。
2. MSC通过分泌多种细胞因子（例如HGF、白细胞介素 (IL)-6和-10等）来避免肝脏发生纤维化。

MSCs可能直接溶解纤维化。有证据表明间充质干细胞能够产生基质金属蛋白酶（MMP），这是一种善于降解细胞外基质的酶，可直接缓解肝硬化。

成本

肝脏是人体最重要和最大的器官之一。它位于胃的右侧，负责许多重要的身体功能。如果它受到任何外伤或其工作受到干扰，可能会导致肝硬化、丙型肝炎和乙型肝炎等疾病。目前，肝脏疾病的常规治疗方法非常低效，结果也不佳，但随着干细胞的发现，细胞疗法作为一种有效的替代方案，这一障碍已被打破，患者可以感到前所未有的轻松。

干细胞被认为是一种昂贵的辅助手段，但这是由于缺乏任何法规来管理其价格。

干细胞治疗价格仅根据以下因素决定：

• 状况类型及其影响。
• 患者的身体统计数据。
• 患者的病史和习惯。
• 治疗所需的细胞数量。

对于所有正在考虑进行干细胞治疗的人，我们建议您提前联系我们的专家进行详细的咨询和解答。我们还建议您确保携带合法身份证件进行治疗所需的所有必要文件，以便顺利进行治疗。

优点

根据我们的研究和临床数据，干细胞治疗是再生药物领域的一项伟大成就。这种疗法没有任何有害的副作用，并且取得了令人印象深刻的结果。尽管它仍在研究中，但许多诊所使用并依赖这种药物，因为它使用起来完全安全。我们认为，这种治疗方法具有巨大的前景，并且必将揭示重要的医学发现。以下是选择干细胞治疗肝脏疾病的一些主要优势：

• 由于该病症是有针对性的治疗，因此治疗的结果尽可能成功。
• 干细胞可以发育成必需的细胞并融入身体，从而更快地获得结果。
• 干细胞还可以识别受损细胞并进行消除，使身体恢复其功能并消除病因。
• 干细胞治疗通常只需要住院3天，之后患者就可以恢复日常生活，同时治疗在后台继续发挥其魔力。
• 干细胞疗法是一种内源性程序，因此不会对患者的安全构成风险。

问题与挑战

1. 临床研究的异质性大：虽然干细胞治疗肝病的临床研究日益增多，但总体而言，证据质量不高。多数研究为小样本的非随机对照研究，而随机对照研究也存在样本量不足及随访时间较短等问题。更为突出的是，干细胞治疗肝病的临床试验在研究对象、研究终点、随访时间、干细胞来源、给药途径等方面存在显著异质性，临床试验的结论也不尽相同，导致无法根据现有的临床试验确定干细胞治疗肝病的适应证及最佳方案。

2. 机制研究的人体数据少：有关干细胞治疗肝病的机制研究多数基于动物实验和体外研究，在临床试验中同期分析机制的研究较少。部分临床试验检测了患者各种免疫细胞比例和功能、细胞因子水平、肝脏再生标志物等，尚不能完全阐释干细胞在患者体内的迁移、定植、转归和发挥效应等多个环节的机制。

质量控制

大多数接受我们治疗的患者的肝脏炎症明显减少，肝功能得到改善，这一切都归功于我们的一套质量控制指南，帮助我们将治疗的安全性保持在最高水平，同时确保治疗的安全性。我们研究机构的一些重要质量控制标准如下：

• 每一批干细胞都需要检查是否存在任何传染性生物体，以避免污染。
• 干细胞批次经过多个阶段的检查，用于加工和处理的培养基在使用前要进行革兰氏细菌或支原体消毒。
• 每一批干细胞都必须经过内毒素筛查，确保含量低于规定限度，以确保安全。
• 最终洗涤后，必须检查细胞是否有任何突变、改变或阻塞性微生物的存在，以进行进一步的质量控制。
• 每批干细胞都必须附有“分析证书”，以确保其合法性和质量，以减轻患者对手术即将生效的影响。

总结

目前在clinicaltrials.gov网站注册的干细胞治疗肝病的临床试验有102项。

大部分临床试验的对象为肝衰竭和病毒性肝炎所致肝硬化患者，其他的研究对象包括酒精性肝硬化（6 项，NCT01741090、NCT04689152、 NCT01591200、 NCT01875081、NCT03838250、NCT05155657）、原发性胆汁性肝硬化（4项 ，NCT04522869、NCT03668145、NCT01440309、NCT01662973）、非 酒 精 性 脂 肪 型 肝 炎（1项 ，NCT03963921）、Wilson病（1项，NCT03963921，已结束入组）和胆道闭锁（1项，NCT04522869）。

以上结果和数据显示，干细胞治疗肝病的研究多数针对肝硬化和肝衰竭，而免疫性、代谢性、遗传性肝病的干细胞治疗研究仍处于起步阶段，还需要积累更多的临床数据。

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