干细胞治疗心力衰竭的临床应用：精准医疗和人工智能时代的新视角

概述：干/祖细胞已被广泛评估为心力衰竭（HF）的有前途的治疗选择。大量基于干细胞/祖细胞疗法 (SCT) 治疗心力衰竭的临床试验已显示出令人鼓舞的结果，但并非没有局限性或差异。多组学、生物信息学、精准医学、人工智能 (AI) 和机器学习 (ML) 领域的最新技术进步为干细胞研究和治疗开发提供了新的方法和见解。将这些新技术整合到心力衰竭的干/祖细胞治疗中可能有助于解决：

• 1）获得可靠和高质量的治疗性前体细胞的技术挑战，
• 2）临床前和临床研究之间的差异，以及
• 3）个性化选择在精准医学的背景下，为个体患者提供最佳的治疗细胞类型/群体。本文总结了干细胞治疗心力衰竭的临床现状，为精准医疗和AI/ML时代计算辅助干细胞移植的发展提供了新的视角。

介绍

心力衰竭（HF）通常由长期心肌病引起，这是一种慢性进行性病理状况，其特征是心肌（即心肌）衰弱、丧失和/或僵硬。如果没有适当的干预，心脏泵血能力的累积下降可能会导致心力衰竭甚至死亡。不幸的是，心力衰竭是不可逆且无法治愈的，因为人类心脏没有足够的先天再生能力来恢复严重的心肌损伤。

心力衰竭已成为全球主要的医疗负担，它逐渐恶化受影响人群的生理能力，并显着影响他们的生活质量。仅在美国，心力衰竭就分别影响约2.5%和1.7%的男性和女性。重要的是，近二十年来，心力衰竭的年龄调整死亡率从每10万人2.36人显着上升至3.16人。

目前临床上治疗心力衰竭的方案包括血管扩张剂、β受体阻滞剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂的组合。无论推荐的药物治疗如何，约5%的心力衰竭患者会发展为D期心力衰竭或终末期心脏病，需要心脏移植或使用左心室 (LV) 辅助装置 (LVAD) 进行机械支持。然而，这些针对终末期心力衰竭的先进疗法都有其各自的局限性。例如，与一般人群相比，用于移植的匹配心脏持续短缺，并且心脏移植受者的心源性猝死发生率更高。LVAD患者发生血栓栓塞并发症、出血、动力传动系统感染和右心室衰竭的风险增加。

因此，对从根本上阻止或逆转心力衰竭病理进展以及从生物学角度使功能性心肌得以保存和/或再生的替代医学方法的需求尚未得到满足。

干细胞是前体细胞，具有自我更新和分化为各种人体组织中功能成熟的特化细胞（即多能或多能）的能力。在过去的二十年里，人们在干细胞研究上投入了大量的精力，导致了不同人类干细胞/祖细胞类型的丰富实验室发现和转化应用：胚胎干细胞（ESC）、诱导多能干细胞（iPSC）、谱系限制性干细胞或组织特异性干/祖细胞（例如造血干细胞、骨骼肌卫星细胞和肠干细胞）和成体中胚层多能前体细胞（例如间充质干细胞/基质细胞）。

因此，许多使用基于干细胞的再生疗法治疗心力衰竭的人体临床试验源于有希望的基础干细胞研究，并显示出令人鼓舞的结果（表1）。

在这篇综述中，我们将总结干细胞治疗心力衰竭的现状、持续的挑战和可能的解决方案，以及精准医疗和人工智能（AI）时代基于干细胞的心脏再生医学的未来前景（图1）。

为了设计下一代个性化心力衰竭干细胞治疗方法，确保可持续的功能和结构恢复，同时将副作用降至最低，必须将人工智能/机器学习、生物信息学和精准医学等新成分整合到干细胞研究和治疗开发中。新兴的简化高通量测试平台，例如类器官和芯片上器官疾病模型，可能会大大缩短临床前开发阶段并加速人体试验的进度。

干细胞治疗心力衰竭的临床范围

骨髓干细胞治疗心力衰竭

2001年，骨髓干细胞（BMSC）首次被移植到缺血性心脏损伤的动物模型中，供体细胞被证明可以在心肌梗塞周围区域从头产生心肌和血管结构。观察到的益处很大程度上归因于供体细胞旁分泌组织营养因子，例如VEGF和HGF分别促进血管生成和心肌细胞 (CM) 存活。

REGENERATE AMI试验研究了自体BMMC冠状动脉内输注对ICM患者的影响。尽管1年随访结果令人鼓舞，显示干预组梗死面积显着减小，心肌挽救指数改善，但5年随访并未显示出临床结果改善，这表明干预组的短期获益冠状动脉内BMMC输注。

间充质干细胞治疗心力衰竭

间充质干细胞 (MSC) 是同种异体STRO-1/STRO-3+细胞，是表达CD73、CD90和CD105的基质细胞亚群，可以从骨髓、脂肪和其他组织中提取。

间充质干细胞是成体多能前体细胞，具有巨大的心脏修复潜力，因为它们可以很容易地从自体来源分离出来并在体外快速扩增。MSC已被证明可以改善多种心脏损伤临床前动物模型的心脏功能。它们对心脏修复的主要作用机制是旁分泌多种组织营养因子，通过血管生成、内皮化、抗炎和抗纤维化刺激细胞修复和再生。间充质干细胞直接分化为所需的心脏细胞类型（如果有的话）似乎对先前研究中观察到的功能恢复没有显着贡献。

MSC-HF试验报告称，接受多次心肌内注射自体骨髓间充质干细胞治疗的ICM患者在初次治疗后12个月，左心室收缩末期容积 (LVESV)、EF和心肌质量逐渐改善，甚至减少了因心绞痛住院的情况MSC治疗组4年后。在1年随访中，DREAM-HF试验表明，单剂量经心内膜注射同种异体BM来源的MSC可以改善治疗心力衰竭患者的LVEF、LVESV、LV舒张末期容积 (LVEDV)，MI降低12%高敏CRP升高（≥2mg/L）的患者存在卒中风险。这些结果表明间充质干细胞治疗可以改善心力衰竭患者的临床结果长达数年，特别是对于那些患有全身炎症的患者。

心球来源的细胞治疗心力衰竭

心球衍生细胞（CDC）的特点是能够从心脏组织中分离出来，并在悬浮培养物中形成球体。它们可以充当成体干/祖细胞，并且已被证明可以在SCID米色小鼠中分化为肌细胞和血管细胞。CDC主要通过释放旁分泌因子和外泌体来促进心脏修复，从而抑制细胞凋亡并促进血管生成和CM增殖。

ALLSTAR试验评估了疤痕负担>15%的ICM患者冠状动脉内输送同种异体CDC的安全性和有效性。6个月随访时，MRI显示干预组的LVESV、LVEDV、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平显着降低，节段圆周应变降低，但其运动功能没有改善。左室疤痕大小，表明CDC可以在功能上使此类患者受益，但不能抗纤维化。

干细胞/祖细胞来源的外泌体治疗心力衰竭

外泌体是携带各种蛋白质、脂质和/或RNA的细胞外囊泡，在细胞间通讯中发挥重要作用。由于旁分泌效应是干/祖细胞介导的心脏修复的重要机制，因此源自含有分泌营养因子（例如促血管生成和促存活细胞因子）的细胞的外泌体可能构成直接细胞移植的替代治疗方法。例如，源自人类iPSC的外泌体对心脏间充质基质细胞具有增殖和保护作用，影响其转录组和蛋白质组谱。

（鲍比斯-沃佐维奇等人，2015）通过心肌内注射递送的CDC衍生外泌体被证明可以改善猪MI模型的心脏功能并减少疤痕大小。

外泌体治疗缺血性心脏的潜在作用机制包括：

• 1）通过抑制caspase3/7激活和递送心脏保护性microRNA（miR）（例如miR-21和miR-210）来减少氧化应激，从而防止心肌再灌注损伤；
• 2）通过挽救网状Ca2+ATP酶2a（SERCA-2a）和兰尼碱受体2（RyR-2）的表达和功能来增强细胞内钙稳态和心肌细胞收缩；
• 3）改善细胞能量代谢和心肌生物能，而不增加心律失常的风险。

有趣的是，除了调节免疫反应和炎症外，免疫细胞衍生的外泌体还促进免疫细胞和心肌细胞之间的串扰，从而维持心室功能并促进心肌梗死后的心脏修复。

外泌体疗法在心力衰竭患者中的​​使用仍在研究中，目前临床应用面临的挑战包括外泌体递送、组织靶向和免疫原性。此外，外泌体可能具有其细胞起源的固有局限性或缺陷，这可能会影响其治疗效果。因此，选择合适的、健康的干/祖细胞来源，从中有效提取有益的外泌体是改善基于外泌体的心力衰竭治疗的关键。

干细胞在心力衰竭精准医疗中的应用

精准医学是医学的预期未来，其中治疗将根据患者的遗传组成、环境、生活方式和风险因素进行定制。

干细胞可用于精准医疗中的多种应用：

• 1）干细胞衍生的CM可用于理解或模拟患者特定心脏病的病理生理学；
• 2) 借助iPSC技术或基因组编辑工具，可以分别在患者来源或工程细胞模型中复制由基因突变引起的心脏病；
• 3) 干细胞衍生的心脏细胞模型可用于测试个体患者个性化用药的有效性和安全性；和
• 4) 自体干细胞衍生的心肌细胞可用作个性化治疗工具。

帮助干细胞疗法未来发展的计算工具

人工智能和机器学习 (ML) 领域正在迅速扩展，并为各种医疗应用做出贡献，包括医学成像、个性化医疗和机器人辅助手术。人工智能驱动的决策的例子是算法可以处理环境和生物输入的场景，例如培养基、细胞间信号或细胞行为的变化，并根据预定义的参数做出相应的响应。例如，人工智能可以通过调整人类干细胞/祖细胞培养物的条件（例如，注入特定细胞因子以刺激细胞生长或添加碳酸氢盐以维持一致的pH水平）来自主检测和维持预定的细胞表型，保持培养质量并简化常规湿实验室任务。

人工智能分析来自生物库、研究数据存储库、公共卫生数据库和医疗保健系统的大型临床前和临床数据集的能力对精准医学背景下的干细胞疗法具有巨大影响。AI/ML可用于以个性化方式识别常见的基因组特征、个体遗传多态性、疾病相关突变、形态模式和/或细胞功能。这种跨学科知识有助于：

• 1）确定干细胞的发育阶段和成熟度，
• 2) 评估其再生潜力和/或局限性，以及
• 3）预测它们在个体受试者中的治疗效果和/或副作用。

例如，ML算法用于识别生物标志物，以预测患者对BMSC治疗的阳性反应，使用视频显微镜和图像分析非侵入性地表征CM，分析药物对iPSC-CM钙信号的影响，使用细胞图像识别有/无遗传缺陷的细胞，并识别神经干细胞分化。

重要的是，人工智能可以利用来自单独研究、广泛数据集和干细胞生物库的信息来创建模型，预测特定疾病状态的干细胞治疗的结果。这些模型有可能用于增强干细胞增殖、优化其在宿主环境中的功能和/或预测具有特定心肌病表型的个体的最有效群体。因此，将人工智能/机器学习整合到干细胞研究中，为推进基于前体细胞的心力衰竭治疗带来了巨大希望：

• 1）促进我们在系统水平上对特定心脏病背景下干细胞生物学的理解；
• 2）改进临床级细胞产品的良好生产规范；
• 3）为个体患者建立个性化治疗预测模型（图1）。

讨论

最近大量干细胞治疗心力衰竭的临床试验已经证明了其前景，并大大增加了我们对患者干细胞/祖细胞的行为和工作机制的理解（表1）。

在临床干细胞研究的下一阶段，解决临床前和临床研究之间的结果差异并将干细胞治疗的范围扩大到其他形式的心肌病（例如化疗或心律失常引起的心肌病）至关重要。利用人工智能/机器学习和计算工具的力量将有助于我们了解干细胞疗法的优点和局限性，并为在精准和个性化医疗的背景下正确应用干细胞疗法提供系统视角。

参考资料：Chowdhury MA, Zhang JJ, Rizk R and Chen WCW (2024) Stem cell therapy for heart failure in the clinics: new perspectives in the era of precision medicine and artificial intelligence. Front. Physiol. 14:1344885. doi: 10.3389/fphys.2023.1344885

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