糖尿病的里程碑

前言

Frederick Banting 宣称“胰岛素不能治愈糖尿病；这是一种治疗”，在他1923年的诺贝尔演讲中。2021年标志着胰岛素发现100周年，胰岛素彻底改变了1型糖尿病患者的管理。在过去的100年中，我们对不同类型糖尿病发病机制的理解发生了翻天覆地的变化，从而推动了患者护理的进步。在本期《糖尿病的自然里程碑》中，我们重点介绍了其中一些关键发现，这些发现为实现糖尿病治疗这一难以捉摸的目标铺平了道路。

胰岛素和胰岛：了解糖尿病

1型和2型糖尿病的特点是血糖水平升高。它们影响着全球近 50 亿人，预计随着我们进入本世纪中叶，这一数字还会上升。

中国糖尿病病人逐年增长

据2019年国际糖尿病联盟第九版《全球糖尿病概览》更新的数据显示，全球目前有4.63亿名糖尿病患者；其中，中国糖尿病患者数量约1.164亿人，居世界首位，同时还有1.5亿的成人处在糖尿病前期。我国糖尿病的诊断率仅有30%~40%，也就是说，十个“小糖人”里，只有3~4个知道自己有糖尿病。糖尿病已经成为严重危害我国人民健康并给社会带来沉重经济负担的重大疾病，防糖控糖刻不容缓。

认识糖尿病及其危害

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组因胰岛素绝对或相对分泌不足和（或）胰岛素利用障碍引起的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱性疾病，以高血糖为主要标志。糖尿病主要分为四型：Ｉ型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。糖尿病最典型的临床表现为“三多一少”，喝得多、吃得多、尿的多但是体重却下降。

出现糖尿病典型症状并符合以下任何一个条件的人，可以诊断为糖尿病：

一天中任一时间血糖

≥11.1mmol/L(200mg/dl)；

空腹血糖水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)； 

口服葡萄糖耐量试验2小时血糖水平≥11.1mmol/L（200mg/dl）

糖尿病本身不可怕，可怕的是其并发症，常见主要有急性并发症和慢性并发症。

急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒、糖尿病乳酸性酸中毒、糖尿病高渗性昏迷或者高渗状态、低血糖。

里程碑1

1922年

胰岛素的历史：首次用于治疗T1D的初步发现

在1920年代初期，Banting、Best、Macleod和Collip鉴定并纯化了一种胰腺提取物——胰岛素。随后，胰岛素被成功用于调节1型糖尿病患者的血糖水平，彻底改变了这些患者的治疗方法。

1923年

诺贝尔生理学或医学奖

弗雷德里克班廷和约翰麦克劳德因在发现胰岛素方面的作用而获得诺贝尔生理学或医学奖。Banting 和 Macleod 继续与 Charles Best 和 James Bertram Collip 分享奖金。

1958年

诺贝尔化学奖

Frederick Sanger 因其在确定蛋白质结构，尤其是胰岛素结构方面的工作而获得了诺贝尔化学奖。他已经确定了胰岛素的氨基酸序列。

1963年

胰岛素的化学合成

几个实验室独立开发了化学合成胰岛素的方法。

里程碑2 1965年

糖尿病的胰岛病理学

对死于1型糖尿病患者的早期尸检研究帮助我们了解了胰腺中发生的病理变化。在1型糖尿病中，胰岛内发生进行性和免疫介导的β细胞退化，最终导致几乎完全没有胰岛素分泌。在2型糖尿病中，由于β细胞凋亡增加，β细胞数量减少。

1967年

确定胰岛素原

胰岛素的前体胰岛素原是由芝加哥大学的唐纳德·F·施泰纳 (Donald F. Steiner) 及其同事确定的。这与随后的工作一起表明，胰岛素来自更大的激素原，通过在胰岛素分泌细胞内进行加工。

1969

胰岛素的X射线晶体学

诺贝尔奖获得者化学家 Dorothy Hodgkin 及其同事使用 X 射线晶体学创建了胰岛素的 3D 电子密度图。

1971年

糖化血红蛋白

糖化血红蛋白 (HbA _1c ) 是一种与葡萄糖化学连接的血红蛋白形式，被确定为糖尿病状态的稳定指标。

里程碑3 1974年

T1D的遗传基础

内鲁普等人。表明存在于白细胞上的HLA蛋白类型与1型糖尿病以及患者体内抗胰腺自身抗体的发生有关，从而确定 HLA 系统基因有助于1型糖尿病的遗传性。

1977年

诺贝尔生理学或医学奖

Rosalyn Yalow 因其在开发肽激素放射免疫分析方面的工作而获得了诺贝尔生理学或医学奖。放射免疫测定使 Yalow 和她的同事能够追踪患者体内的胰岛素，从而证明 2 型糖尿病是由于身体无法有效使用胰岛素而不是缺乏胰岛素引起的。

里程碑4 1978年

T1D动物模型

BB 大鼠和非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠，两种 1 型糖尿病动物模型，自发地发展为这种疾病。这些模型使研究 1 型糖尿病发病和进展的机制以及治疗干预措施的发展成为可能。

里程碑5 1978年

糖尿病并发症的开创性研究

比利时医生让·皮拉特（Jean Pirart）历时 30 多年进行的一项突破性纵向研究确定了血糖控制不佳与糖尿病患者的神经病变、视网膜病变和肾病等退行性并发症之间的明确联系。

里程碑6 1979

胰岛素升级

对动物源性胰岛素免疫原性的担忧促使人们寻找替代的胰岛素生产方法。第一代成功的全合成人胰岛素于 1979年报道，仅仅3年后该产品就获得了FDA的批准，为全世界数百万需要它的人提供了一种免疫原性较低的胰岛素形式。

里程碑7 1982年

自身抗体出现在现场

1970 年代和 1980 年代发现了胰岛细胞抗体及其各种靶标，为 1 型糖尿病作为一种自身免疫性疾病提供了证据，并推动了疾病预防研究和至今仍在使用的抗体检测方法的开发。

1984年

诺贝尔化学奖

布鲁斯·梅里菲尔德（Bruce Merrifield）因开发了一种在固体基质上进行化学合成的方法学而获得了诺贝尔化学奖，其中包括在胰岛素方面的工作。

里程碑8 1986年

与T1D直接相关的细胞因子

发表在《科学》杂志上的一项研究表明，细胞因子IL-1在介导β细胞死亡中具有直接作用，预示着对胰岛炎相关机制的新认识，并为靶向治疗提供了新方法。

里程碑9 1987年

照亮肠促胰岛素效应

1987 年，Habener 和 Holst 的实验室将肠道 GLP1(7-37) 确定为胰腺胰岛素分泌的关键调节因子。这些研究为进一步探索 GLP1 在葡萄糖稳态中的作用奠定了基础，最终导致开发了基于肠促胰岛素的疗法来治疗 2 型糖尿病。

里程碑10 1988年

GLUT4流量控制

胰岛素对于葡萄糖稳态至关重要，其关键功能之一是推动葡萄糖摄取到脂肪细胞和肌细胞中。由于在 1980 年代后期工作，我们现在知道这些组织中胰岛素刺激的葡萄糖摄取依赖于独特的葡萄糖转运蛋白 GLUT4 的表达，其细胞内运输受胰岛素信号传导的调节。

1988年

胰岛素类似物

第一个胰岛素类似物是在 1988 年开发的。这些类似物的吸收速度比以前的胰岛素形式快得多，这使患者能够获得更准确地反映非糖尿病患者的胰岛素血浆曲线。

里程碑11 1992

发现单基因糖尿病

在 1990 年代初期，遗传连锁分析研究确定了一种新的糖尿病形式，称为单基因糖尿病，其中干扰 β 细胞功能的单基因突变会导致疾病。这一发现被认为是该领域的一个重要里程碑，因为它对患者的临床护理和预后有着深远的影响。

里程碑12 1993

TNF使胰岛素受体短路

Gökhan Hotamisligil、Bruce Spiegelman及其同事在1990年代的关键研究表明，促炎细胞因子 TNF 如何驱动胰岛素抵抗，并为肥胖相关糖尿病的机制提供了关键见解。

里程碑13 1993

DCCT的发现——血糖控制可预防糖尿病并发症

糖尿病控制和并发症试验结果的公布标志着糖尿病治疗的改变。该试验表明，强化治疗——旨在尽可能安全地将血糖控制在非糖尿病范围内——大大减少了糖尿病的并发症。从那时起，强化治疗成为胰岛素依赖型糖尿病患者的新标准疗法。

里程碑14 1995

减肥手术在T2D中的作用

1995 年，Pories 等人。报道了一组接受减肥手术的肥胖患者的 2 型糖尿病显着缓解。减肥手术仍然是这种疾病最有效的治疗选择之一。

里程碑15 1997

更好的生活（不是）通过化学

1997 年，大庆IGT和糖尿病研究报告说，与安慰剂相比，糖耐量受损的个体在进行6年的饮食和/或运动行为干预后，2型糖尿病的发病率在统计学上显著降低。

里程碑16 2000

T2D的遗传学

2000 年，一项突破性的遗传关联研究发表，证实PPARG是 2 型糖尿病易感基因。到目前为止，该领域已经取得了进展，已经确定了超过 550 个 2 型糖尿病风险信号。从这些遗传因素中获得的宝贵知识已用于为疾病机制和治疗研究提供信息，并可能用于形成未来精准医学方法的基础。

里程碑17 2002年

抗CD3：激动剂和摇头丸

免疫调节CD3特异性抗体首次显示可减缓1型糖尿病患者β细胞功能的丧失。

里程碑18 2006年

迈向糖尿病的干细胞疗法

移植产生胰岛素的胰腺 β 细胞以补充 1 型糖尿病患者不断减少的人群可能会提供最终的治疗，甚至治愈该疾病。这项具有里程碑意义的研究首次报道了从体外分化的人类胚胎干细胞中产生表达激素的胰腺内分泌细胞。其中一些细胞表达 β 细胞标志物并合成和分泌胰岛素，尽管它们对葡萄糖的反应最小。

里程碑19 2007年

T2D中的胰岛炎症

Marc Donath 及其同事在 2007 年进行的一项研究表明，胰岛炎是 2 型糖尿病和 1 型糖尿病的病理特征，为进一步探索 2 型糖尿病的炎症小体激活和抗炎疗法铺平了道路。

里程碑20 2012

拯救Treg细胞：第一项临床研究

2012 年和 2014 年分别报道了在儿童和成人糖尿病患者中使用调节性 T 细胞的第一个临床试验。这些试验表明，该方法是安全且可耐受的，并具有有希望的初步疗效迹象。

2014

科技会让你自由

2014 年发表的一篇论文首次展示了在 1 型糖尿病成人和青少年的自由生活条件下使用双激素闭环系统。

2016年

胰岛移植

一项 III 期试验报告了1型糖尿病患者在移植纯化的人胰岛后改善了血糖控制、改善了低血糖意识并减少了严重的低血糖事件。

2016年

撒哈拉以南非洲的T2D

2016 年发布了评估撒哈拉以南非洲2型糖尿病患病率以及该疾病的环境和遗传决定因素的首批大型研究之一的方案。该研究是人类遗传与健康的一部分在非洲 (H3Africa) 倡议。

里程碑22 2017

用于血糖控制的肠促胰岛素药物

肠促胰岛素药物，包括胰高血糖素样肽1受体激动剂 (GLP1RAs) 和二肽基肽酶 4 抑制剂，利用GLP1对胰岛素产生的影响来改善血糖控制。除了在治疗高血糖方面已证实的益处外，临床研究表明，GLP1RA可促进体重减轻，并可以改善2型糖尿病患者的心血管和肾脏结果，从而扩大这些药物的治疗潜力。

里程碑23 2019

T1D的传染性原因？

2002 年，美国和欧洲的临床中心开始招募幼儿来研究 1 型糖尿病 (T1D) 的环境原因——TEDDY 研究。在这个队列中，Vehik 等人的一篇论文。2019 年确定了长期肠道病毒 B 感染在幼儿 T1D 发展中的作用，这代表了我们对病毒组与 T1D 之间联系的理解的重大进展。

里程碑24 2019

触及问题的核心

2019年发表的荟萃分析表明，接受降糖治疗（钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂）对2型糖尿病患者的心血管和肾脏结局有益。

詹妮弗·萨金特

2020

新冠肺炎

发现糖尿病患者患严重 COVID-19 的风险增加。

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