创伤性脊髓损伤（SCI）可导致永久性感觉运动和自主神经功能障碍，严重影响患者的自主活动和生活质量。在预期寿命长达数十年的情况下，SCI发生率在每百万人250至906例之间。SCI病理生理学是最复杂的医学疾病之一，有主期和继发期。
目前SCI治疗的黄金标准可以概括为及时手术、医疗护理、神经康复和终身护理。尽管由于手术和药物治疗的进步，死亡率有所下降，但尚无修复受损神经细胞的最佳治疗策略，长期功能康复仍欠佳。
在创伤性脊髓损伤中，基因治疗、细胞治疗和生物材料等神经保护技术用于阻止继发性损伤机制。由于其能够使裸露的轴突进行髓鞘再生、调节炎症反应、恢复受损的神经元回路并提供营养支持，细胞移植作为脊髓损伤的再生疗法在近几十年来引起了广泛的关注。
干细胞治疗脊髓损伤的作用机制可概括为抑制炎症免疫、释放营养因子促进神经功能恢复、促进原位细胞再生。
临床试验显示干细胞可以增强脊髓损伤的恢复，但干细胞疗法的临床转化仍然很困难。
干细胞的感觉、运动和神经恢复已被广泛证明。影响干细胞研究进展的挑战有多种，如患者同质性低、样本量小、随访时间不足、对SCI病理生理学了解不足，以及细胞类型、剂量和生物材料递送方面的细胞存活率较差。目前正在进行深入研究，以确定用于病变桥接和重塑、减少免疫排斥和创建稳定回路的最佳细胞类型和移植技术。
近年来，文献计量分析已成功应用于多个研究领域，以支持新颖理论的创建，并已用于评估OA疼痛管理的研究前沿、脑机接口技术、微生物组-肠-脑轴和COVID-19。2019年发表了关于同一主题的研究，最新研究进展迅速；因此，我们对脊髓损伤的干细胞疗法进行了最新的讨论，揭示了可能有助于了解该领域的一些国际进展和未来研究前沿的趋势。
2003-2022年期间全球干细胞治疗脊髓损伤研究现状：可视化分析
目的：我们的研究旨在通过文献计量方法直观地了解脊髓损伤干细胞治疗的全球现状和前沿。
方法：从Web of Science核心合集数据库中检索2003年至2022年间与干细胞治疗脊髓损伤 (SCI) 研究相关的出版物引用信息。对于可视化研究，使用VOS查看器软件和Graph Pad Prism9.5对SCI领域干细胞治疗的纳入数据和出版物数量统计进行文献计量分析。
结果：共检索到出版物6,686篇。美国和中国对全球研究的贡献最高，引用次数和链接强度最高。《Experimental Neurology》杂志综合发表量和文献计量结果排名顶级期刊。位于加拿大的多伦多大学是排名第一的机构。当前的研究方向可以分为五个类别。移植与再生医学和神经科学机制研究可能是该领域的新兴前沿。
该研究结果是以内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院骨科、中国药科大学药学院、中国人民解放军联勤保障部队第981医院骨科为代表的机构发表的，该文献发表在国际期刊杂志《Frontiers in Neuroscience》上。
详细结果
世界出版量
从2003年到2022年，共有6,686篇文章符合检索标准。标题目录的选择和收录过程如图1所示。通过衡量出版时间和趋势分布，出版物数量在2018年达到峰值，为488篇文献，到2019年下降到414篇。从2019年到2022年，全球出版物数量增长缓慢（图2A ）。
(A)全球与脊髓损伤研究干细胞治疗相关的出版物数量。绿色条表示单年出版数量。
(B)前20个国家干细胞治疗脊髓损伤研究相关文章的总和。绿条表示单个国家的发表数量，黑点表示每个国家的引用数量。
(C)世界地图显示用于脊髓损伤研究的干细胞疗法的分布。
出版物在各国发行
共有81个国家和地区对该领域做出了贡献。在所有这些国家中，中国发表的相关文章最多（1,898篇，30.83%），其次是美国（1,821篇，29.62%）、日本（537篇，8.74%）、加拿大（345篇，5.61%）和英国（303篇）。 ，4.93%）。排名前20的国家以条形图显示，并在世界地图上用颜色编码（图2B、C）。
总引用频率
美国出版物的引用次数最多（100,441），中国排名第二（40,982），其次是日本（23,388）、加拿大（20,637）和德国（15,873）（图2B）。
世界出版物分析
跨期刊的出版物分布
《神经再生研究》杂志发表的研究最多，共172篇。《Cell Transplantation》上有150篇文章，《Experimental Neurology》上有135篇文章，《PLoS One》上有119篇文章，《国际分子科学杂志》上有 98篇关于干细胞治疗脊髓损伤的文章。表1列出了按研究数量排名前10的期刊及其类别四分位数（2022年），排名前20的期刊以条形图显示（图3A）。
(A)前 20 名期刊干细胞治疗脊髓损伤研究的总和。
(B)前20名机构的脊髓损伤干细胞治疗研究总和。
(C)前 20 位作者的脊髓损伤干细胞治疗研究总和。
(D)前 20 名贡献资金的干细胞治疗脊髓损伤研究的总和。
跨机构的出版物发行
图3B列出了排名前20位的生产机构。加州大学系统发表文章数量最多（282篇），中山大学排名第二（167篇），多伦多大学排名第三（157篇），其次是中国科学院（135篇），哈佛大学（135）。
作者之间的出版物分布
排名前10位的作者总共发表了570篇论文，占该学科所有出版物的8.53%（表2）。排名第一和第二的冈野秀行和中村雅也都来自日本庆应义塾大学。戴建武、肖志峰、赵雁南、陈兵在国内合作密切。图 3C以条形图显示前20位作者。
跨WoS类别的捐款资金
总共，WoS类别的前20个主要基金支持了5,311项研究，如图3D所示。基金来源排名前三位的是中国国家自然科学基金委员会（NSFC）、美国卫生与公众服务部和美国国立卫生研究院，分别资助了1,017项、799项和789项。日本的两个基金排名第四和第五，分别是文部省文化体育科学技术日本文部科学省和日本学术振兴会。
共同作者分析
共同作者分析衡量研究人员的发表链接，可用于检查单个作者的链接强度或扩大规模以反映国家和机构的共同作者链接强度。
根据共同作者分析，项目的相关性基于共同撰写的论文数量，并检查了发表10篇或以上文章的209位作者（图4A）。以下是链接强度排名前五位的作者：Okano Hideyuki (579)；中村雅也 (553)；戴建武（446）；肖志峰（419）；赵雁南（396）。
(A) 209位作者对脊髓损伤干细胞治疗研究的共同作者分析的映射。
(B) 53个国家对脊髓损伤干细胞疗法研究的共同作者分析图。
(C) 294个机构对脊髓损伤干细胞治疗研究的合着分析图。
点的大小代表两个作者/国家/机构已经建立了合作。线条越粗，两个作者/国家/机构之间的联系越紧密。
我们使用VOS查看器对发表五篇或五篇以上论文的53个国家进行了评估（图4B）。美国的总链接强度为1102，其次是中国的533、英国的340、德国的328和日本的263。
对294个学术机构中发表五篇或五篇以上的论文进行了研究（图4C）。多伦多大学（197）、加州大学圣地亚哥分校（184）、中山大学（179）、德黑兰医科大学（167）和中国科学院（149）是总链接强度较高的前五所大学。
书目耦合分析
使用VOS浏览器，对所有文章中的期刊名称进行了检查。如图5A所示，共有 250 种公认期刊的链接强度可见。《细胞移植》（256,384）、《实验神经学》（230,171）、《神经创伤杂志》（182,712）、《神经再生研究》（170,468）和《PLoS One》（151,956）是总链接强度最高的五种期刊。
(A)绘制了250种已识别的脊髓损伤干细胞治疗期刊的图谱。
(B)对639个已确定的脊髓损伤干细胞治疗研究机构进行了绘制。
(C)绘制了53个确定的脊髓损伤干细胞治疗研究国家的地图。
(D)绘制了984名脊髓损伤干细胞治疗研究作者的图谱。两个期刊/机构/国家之间的界线表明它们已经建立了相似关系。
线条越粗，两个期刊/机构/国家/作者之间的联系越紧密。
对发表论文数量在5篇或5篇以上的639所机构的论文进行了审查。多伦多大学（790 059篇）、庆应义塾大学（472 486篇）、中山大学（415 185篇）、中国科学院（335691篇）和加州大学圣地亚哥分校（307 960篇）是总链接强度最高的前五所大学（图5B）。
对53个国家中发表五篇或五篇以上的论文进行了研究。美国（3,048,437篇）、中国（2,393,090篇）、日本（1,104,477篇）、加拿大（1,067,438篇）和英国（712,587篇）是总链接强度最高的前五个国家（图5C）。
对发表10篇或以上文章的984位作者进行了研究。总链接强度最高的前五位作者分别是冈野秀行（2,462,776）、中村雅也（1,033,960）、费林斯-迈克尔-G.（928,593）、戴建武（716,183）和肖志峰（561,444）（图5D）。
共同引用分析
通过共引分析，可以根据事物在单篇文献中被引用的频率来显示它们之间的关系。使用VOS查看器检查了作者或期刊的整体共引连接强度。
共显示了1,000种期刊的连接强度，每种被选中的期刊在这一领域都至少有38次共被引。以下是总链接强度较高的前五种期刊：《神经科学杂志》（Journal of Neuroscience）2,032,080 次；《实验神经学》（Experimental Neurology）1,397,751 次；《美国国家科学院院刊》（Proceeding of the National Academy of Sciences USA）1,143,804 次；《自然》（Nature）964,548 次；《生物材料》（Biomaterials）964,462 次（图6A）。
(A)脊髓损伤研究干细胞疗法的1,000种期刊的共被引分析图。
(B)1,000位作者对脊髓损伤研究干细胞疗法的共被引分析的映射。点的大小代表两个期刊/作者已经建立了合作。线条越粗，两个期刊/作者之间的联系越紧密。
共显示了1,000位作者的链接强度，每位被选中的作者在这一领域至少有 55 篇共同引用。以下作者的总体链接强度排名前五：Lu P.（61,747 次）、Li Y.（32,781 次）、Cao Q. L.（29,387 次）、Basso D. M.（27,985 次）和 Mcdonal J. W.（27,438 次），其他五位作者的总链接强度见图6B。
共现分析
共现分析的目的是发现文献中的研究兴趣和新出现的主题，事实证明它对监测科学和计划的发展非常重要。使用VOS浏览器对出现五次或五次以上的关键词进行了分析。图中节点的大小表示出现的频率，线条表示节点之间的连接。如图7A所示，1,000个识别出的关键词被分为大约五个群组：组合疗法；干细胞类型；临床疗法、移植和再生医学；以及神经科学机制研究。
(A)干细胞治疗脊髓损伤研究关键词图谱；点的大小代表频率，关键词分为五类：神经科学机制研究（上红色）、临床治疗（左紫色）、组合治疗（左蓝色）、干细胞类型（右右）绿色），以及移植和再生医学（黄色下方）。
(B)关键词按照出现时间线分布；蓝色的关键词比黄色的关键词出现得早。
另一方面，图7B中的时间线图显示了关键词的时间分布。蓝色表示关键词出现较早，黄色表示关键词出现较晚。在2012年之前，即研究的早期阶段，大多数研究都集中在干细胞的类型上。最新趋势表明，移植与再生医学和神经科学机制研究集群在未来将受到广泛关注。
讨论
在本研究中，我们结合文献计量学和可视化分析，得出了脊髓损伤干细胞疗法的现状。我们分析了该领域的全球出版量以及期刊、作者、机构和捐助基金的相对贡献。
研究趋势分析
自2003年以来，论文发表数量持续增长，直至2018年达到顶峰，到2022年又恢复到2018年的水平，表明学者们对该领域的关注度越来越高。时空硬膜外电刺激和脑-脊柱接口等新技术的出现转移了研究兴趣，可能是文章数量下降的原因。此外，干细胞疗法治疗SCI尚未提供可重复的证据，这可能是另一个原因，因为它面临效应小、免疫抑制低和研究设计灵敏度低的挑战。
按国家、作者、机构和期刊划分的全球出版物质量
中国的出版物数量和总被引频次位居第二，而美国的文献量较少，总被引频次几乎是中国的两倍。排名前两位的国家拥有最多的资金支持，并且在按国家进行的书目耦合和共同作者分析中排名最高。这些趋势表明，美国和中国在该领域数量最多、学术影响力最高、合作最广泛。
随着中国研究经费的增加，中国学术界的出版物质量和学术影响力应进一步提高。反观亚洲的日本、韩国，欧洲的英国、德国、意大利，近二十年来出版量大、质量高、影响大。
根据中国科学院文献情报中心期刊分部二区统计，从发文量和文献计量结果来看，《实验神经病学》位居期刊首位，发表论文135篇，被引用8,571次。《Cell Transplantation》、《Neural Regenesis Research》、《Journal of Neuroscience》和《Proceeding of the National Academy of Sciences USA》被称为顶级同被引期刊。这些期刊可能成为主要发表SCI干细胞治疗研究成果的平台，赢得更多关注。
未来展望
由关键词区域或时间线聚集的共现网络图表明了干细胞治疗脊髓损伤的未来方向。该领域的研究方向分为组合治疗；干细胞的类型；临床治疗、移植和再生医学；和神经科学机制研究。一些术语颜色接近光谱的黄色端，表明最近的出版日期，属于移植和再生医学以及神经科学机制研究集群，表明这些研究主题将继续热门。
治疗脊髓损伤仍然是一个严峻的挑战，主要是由于多种病理机制，包括出血、缺血、氧化应激、炎症反应、疤痕形成和脱髓鞘，很难清楚地描述和阐述。细胞反应是SCI病理生理学的基本单位。干细胞反应机制的阐述对于寻找有效的SCI干预靶点具有重要意义。干细胞来源广泛，具有自我增殖和多向分化能力。
免疫调节机制是最吸引人的方面，通过干细胞和免疫细胞之间的接触介导，依赖于旁分泌效应产生的外泌体的实现。另一个机制是促进轴突再生来修复受损细胞。此外，干细胞可以促进血管修复，这是SCI治疗的新靶点。当对分子机制的了解足够多时，我们就可以找到可靠的策略来增强干细胞的功能多能性。
为了更好地用干细胞治疗脊髓损伤，需要移植和再生医学，即通过组织工程将干细胞和生物材料结合起来。干细胞移植被认为是补充丢失的脊神经细胞的一种有前途的方法。
如上所述，干细胞注射的有效性受到细胞递送挑战和低细胞存活率的阻碍，而干细胞和生物支架的共移植可能具有改善治疗效果的潜力，但可能导致不良反应，包括局部不良反应炎症和免疫排斥。再生医学目前主要关注3维网络以保存损伤部位的干细胞、细胞外基质更好地维持细胞活力和生物强度等方面。未来，神经科学机制、移植和再生医学仍需要更深入的研究。
结论
本研究显示了干细胞治疗脊髓损伤的全球趋势。美国和中国是研究贡献最大的两个国家，在该领域的全球研究中处于领先地位。《实验神经病学》杂志拥有与此问题相关的最多出版物。我们相信未来几年将会发表更多关于干细胞治疗脊髓损伤的研究。特别是，涉及脊髓损伤干细胞治疗的移植与再生医学和神经科学机制研究是下一个热门热点。
参考资料：Chen T, Zhu J, Wang G, Sun J, Ma X, Tian L, Zhang M, Wang F and Yu Z (2024) The global state of research in stem cells therapy for spinal cord injury (2003–2022): a visualized analysis. Front. Neurosci. 18:1323383. doi: 10.3389/fnins.2024.1323383
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