新研究发现干细胞衍生的神经元可以预测精神分裂症患者的精神病和认知缺陷

• 研究结果为个性化医疗打开了大门，有可能在第一次精神病发作之前预测精神分裂症的发作以及症状的严重程度。

——研究人员首次使用源自人类干细胞的神经元来预测精神疾病的主要特征，这是一项突破，为精神疾病的早期诊断和更好的治疗带来了重大希望，例如精神分裂症患者的精神病和认知缺陷。

利伯大脑发育研究所/马尔茨研究实验室 (LIBD) 的科学家今天在《美国国家科学院院刊》 (PNAS)上发表的一项研究表明，精神分裂症患者的临床症状可以通过源自神经元的活动来预测来自患者自身的干细胞。

细胞生理学与妄想、幻觉和认知改变等症状之间的这种联系以前从未出现过。也就是说，没有其他研究证明源自患者干细胞的神经元模型与同一人的精神疾病的临床相关特征之间存在强有力的关联。

领导这项研究的利伯研究所研究员 Brady J. Maher 博士说：“这些令人兴奋的结果让我们对利用患者来源的干细胞治疗精神分裂症的有效性充满信心。” “它们打开了个性化医疗的大门，让人们有可能在某人患上精神分裂症之前预测症状的严重程度——早在患者第一次精神病发作之前。”

仅在美国，就有大约350万人患有精神分裂症，这是一种使人衰弱的大脑疾病。精神分裂症患者会出现妄想思维和幻觉。认知功能障碍——包括记忆力差和执行功能下降——也是该疾病的核心特征。根据精神分裂症与精神病行动联盟最近的一份报告，精神分裂症是所有精神疾病中代价最高的一种，2020年造成的损失达2816亿美元。

马赫和他的团队克服了使用干细胞研究大脑疾病的研究人员面临的基本挑战。

科学家已经能够使用干细胞模型来模拟体内许多器官的活动和分子特征。这些模型可以在培养皿中重现这些器官如何患病。例如，对于阿尔茨海默病，细胞可以产生神经原纤维缠结的特征性病理学。细胞还可以吸收异常蛋白质沉积物，称为路易体，与痴呆和帕金森病有关。

但对于精神分裂症或抑郁症等精神疾病，没有特定的生物学特征可以区分健康的脑细胞和患病的脑细胞。利伯研究所首席执行官兼所长Daniel R. Weinberger医学博士说：“由于缺乏明显的异常来识别细胞是否来自精神分裂症患者，因此没有明显的途径来确认任何异常是否是罪魁祸首。”该研究的共同作者。 “有几份报告称，来自精神分裂症捐献者的干细胞衍生神经元异常，但我们无法知道这些异常是否导致了疾病的任何方面，或者它们是巧合还是无关。”

因此，LIBD 团队做了一些独特的事情，Weinberger 说。他们发现精神分裂症患者的神经元与神经正常个体的离子通道（调节大脑电活动的蛋白质）功能存在差异。他们观察到这些通道异常打开和关闭，改变了电活动的时间——这是预测精神分裂症基本症状的证据。

该研究的主要作者 Stephanie Page 解释说：“我们研究了干细胞来源的神经元的生理特征，并确定哪些神经元可以预测实际患者（细胞的活体捐赠者）的疾病的有意义的临床特征。我们发现了一种与捐献者的精神病程度相关的细胞活动模式。我们发现了另一种活动模式，可以几乎绝对准确地预测捐赠者的认知障碍程度。这些临床特征、精神病症状和认知缺陷是精神分裂症的主要表现。”

马赫说：“当我们运行这些数据时，我们真的很惊讶地发现细胞生理学和精神分裂症症状之间的相关性如此之强。” “尽管我们相信干细胞衍生模型的转化潜力，但我们无法想象培养皿中这些细胞的活动能够如此忠实地预测捐赠者的复杂行为。”

该研究的参与者主要是年轻的成年志愿者——13名具有精神分裂症基因组高风险且临床诊断为该疾病的个体，以及15名具有低风险的神经典型个体。通过获取医学、精神病学和神经病学病史、体格检查、发育史、核磁共振扫描和全基因组基因分型，对受试者进行了广泛的筛查。

处理临床和认知功能数据的LIBD高级研究科学家Richard Straub博士表示，有两件事使这项研究与众不同。首先，细胞的选择是基于精神分裂症总体基因组风险的差异。

这项研究的第二个独特之处是，研究人员可以获得的临床细节几乎是前所未有的——不仅仅是诊断信息和参与者在认知测试中的表现，还有其他所谓的“深层表型”，比如他们吸烟的数量等细节。吸烟在精神分裂症患者中很常见），他们服用了哪些药物以及他们的症状模式。其他检查干细胞的精神分裂症研究仅拥有有关其样本的最基本的临床数据——无论一个人是否患有精神分裂症。但丰富的数据使 LIBD 研究人员拥有独特的能力，在进行广泛而严格的临床表征和认知表现测试后，能够​​清楚地辨别患者的细胞系与症状的匹配情况。

温伯格和他的同事表示，他们乐观地认为，他们独一无二的结果可能会为对抗大脑疾病开辟新途径，这种疾病的治疗进展多年来一直停滞不前。虽然用于治疗精神分裂症的现有药物可以抑制妄想和幻觉，但它们不能解决认知问题或触及根本原因。

温伯格说：“从活体受试者身上建立一个基本的实验室细胞模型，可以预测他们各自的明显疾病的严重程度，这对于寻找新疗法的机会来说是一个潜在的巨大变化。”

“目前精神分裂症的治疗只能解决精神病的症状，例如幻觉和妄想，”布雷迪说。 “完全缺乏针对认知缺陷的治疗方法。我们的研究是开发可以治疗这些阴性症状的精神分裂症认知疗法的第一步。这将为这些患者及其家人减轻很多痛苦。它还可以帮助精神分裂症患者过上更富有成效的生活。”

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