干细胞移植作为难治性狼疮肾炎的潜在疗法

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多器官自身免疫性疾病，主要影响年轻女性，与男性人群相比，发病率约为 9:1。在全球范围内，SLE最常见于北美，发病率为23.2/100.000人年，患病率为241/100.000。SLE的发病率和患病率最高的是非洲人种，而最低的是白种人种。SLE的主要和毁灭性并发症之一是狼疮性肾炎 (LN)，它也是除心血管疾病和感染之外系统性红斑狼疮导致死亡的最常见原因之一。

LN的发生主要是由于肾小球中免疫复合物沉积导致肾内炎症和组织损伤。肾外机制包括异常淋巴细胞增殖和核酸清除受损。LN在大约40%的SLE患者中相对常见。Tektonidou等人的荟萃分析。研究表明，采用目前的治疗方法，LN患者在5年、10年和15年内发生终末期肾病 (ESRD) 的风险分别增加11%、17%和22%。由于除非进行肾移植，否则终末期肾病是不可逆转的，这会导致严重的发病率和一些与肾脏疾病相关的并发症，例如贫血、电解质异常、尿毒症、骨营养不良和药物中毒。最近的一项研究还表明，患有LN的SLE患者所承受的经济负担是无LN的SLE患者的两倍，这主要是由于药物费用更高、住院次数更频繁、住院时间更长以及住院费用更高。需要重症监护。

LN治疗的主要方法是免疫抑制治疗，根据肾活检分类选择药物治疗方案。在过去的几十年里，免疫抑制治疗的进步显着改善了LN患者的疾病结果。然而，从2000年代开始，进一步治疗的局限性造成了结果改善的平台期。LN结果改善缺乏进展可能是由多种因素造成的，例如当前疗法疗效的限制和药物不良反应的无法耐受。

除此之外，一些LN病例对环磷酰胺等标准免疫抑制治疗无效。目前的情况需要新的LN治疗方式。一种有希望的治疗方法是基于干细胞治疗，例如间充质干细胞（MSC）移植（MSCT）。最近显示间充质干细胞移植在自身免疫性疾病中的作用，如类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性硬化症、1型糖尿病和炎症性肠病。

目前的证据还表明，间充质干细胞移植可以改善无肾脏受累的系统性红斑狼疮患者的疾病活动度。然而，目前利用间充质干细胞移植治疗人体狼疮性肾炎的人体研究仍然有限。因此，我们决定进行一项系统评价，旨在严格评估有关间充质干细胞移植对狼疮性肾炎患者有效性的当前证据。本研究评估的结果包括疾病活动度评估，包括系统性红斑狼疮疾病活动指数 (SLEDAI) 评分、尿蛋白水平和抗双链DNA (抗 dsDNA) 水平。

方法

已发表的文章于2022年5月从数据库中系统提取。研究的质量使用牛津循证医学中心关键评估清单进行评估。

使用PRISMA流程图对2012年5月至2023年4月发表的原始文章进行筛选和提取，如图1所示。

研究纳入标准如下：（1）探讨MSCT在LN中的作用；(2)年满18周岁的患者；(3) 研究分析是在随机对照试验（RCT）或临床试验的系统评价和荟萃分析中进行的。排除以下方面的研究：(1) 英语以外的语言，(2) 疾病活动评估以外的结果，(3) 无法获得全文文章，以及 (4) 使用 MSCT 以外的另一种基于干细胞的疗法，例如造血干细胞疗法。

结果

其中包括四项研究。所有研究均招募了严重或难治性LN患者，结果显示间充质干细胞移植后24小时蛋白尿有显着改善。然而，MSCT后肾功能的改善在1个月随访后的研究之间并不一致，一项研究显示3个月后估计肾小球滤过率恶化，另一项研究显示6个月和9个月时血清肌酐增加。此外，所有研究均显示间充质干细胞移植后系统性红斑狼疮疾病活动指数评分有所改善，而两项研究表明间充质干细胞移植后抗双链DNA（抗 dsDNA）水平的下降仅在长达1个月的时间内明显下降。每项研究的特点如表2所示。

图形概要

与严重或难治性狼疮性肾炎 (LN) 的标准治疗相比，间充质干细胞移植 (MSCT) 的24小时尿蛋白和系统性红斑狼疮疾病活动指数评分有所改善。这项系统评价表明间充质干细胞移植在治疗难治性或严重狼疮性肾炎方面具有潜在作用，未来需要开展更多研究来阐明这一作用。

关键点

• 难治性狼疮性肾炎（LN）已成为一个新出现的问题，其发病率和死亡率较高，同时新治疗方法的发现也存在局限性。
• 间充质干细胞移植 (MSCT) 已被证明对多种自身免疫性疾病和风湿性疾病有效，因此推测它在LN中发挥作用。
• 在本系统评价中，与标准治疗相比，MSCT显示24小时尿蛋白和系统性红斑狼疮疾病活动指数评分有所改善，但肾功能和抗dsDNA滴度的结果不一致。
• 干细胞移植可能成为难治性狼疮肾炎的一种选择性治疗方法，但需要进一步的随机对照试验来阐明其在LN治疗中的作用。

详细结果

所有研究受试者均被诊断为III级和IV级难治性狼疮肾炎，并接受来自脂肪组织、骨髓和/或脐带的MSC，总共 105名受试者。此外，一项研究还增加了由六名接受安慰剂的受试者组成的对照组。MSCs的剂量根据MSCs的来源而不同，随访时间从6个月到12个月不等。最后，通过检测尿蛋白、SLEDAI或SLEDAI-2K评分以及血清肌酐来评估治疗效果。两项研究还增加了抗dsDNA水平作为治疗结果。

四项研究评估了MCS治疗后在不同观察时间内的24小时尿蛋白，如表3所示。所有研究均显示与MSCT前相比，尿蛋白水平显着下降。此外，两项研究评估了长达12个月的随访期间的尿蛋白。Gu等人的研究显示，尿蛋白从第一个月的2.06g/24h到第12个月的1.52g/24h呈下降趋势，有统计学意义；而Ranjbar等人的研究显示，尿蛋白呈下降趋势，有统计学意义。尿蛋白水平从第一周的1.02克/24小时反弹到第三个月的1.7克/24小时，再到第12个月的1.9克/24小时，尽管统计学上并不显着。

所有研究均评估肌酐清除率，如表3所示。与MSCT之前相比，所有研究中肌酐清除率都有显着改善。最终，Ranjbar等人。和Barbado等人一样，在随访期间直到第12个月有轻微波动。四分之三的研究测量了 MSCT前后的抗dsDNA水平，如表4所示。所有研究中抗dsDNA水平均持续降低。然而，在Gu等人中，直到第12个月都可以看到逐渐下降，而Ranjbar等人则显示抗dsDNA水平从第3个月开始出现波动，尽管统计上并不显着。

为了评估疾病活动性，所有四项研究均测量了SLEDAI-2K，如表4所示。所有研究均显示，MSCT后评估 SLEDAI评分后，疾病活动度显着改善。直到第12个月都可以看到持续的逐步改善（表5）。

讨论

间充质干细胞是多能祖细胞，可分化为成骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、软骨细胞和其他细胞类型。MSC具有免疫调节特性，可用于治疗自身免疫性疾病，包括SLE和LN。

所有研究均表明，经过1至12个月的不同随访期，蛋白尿有所改善。1个月随访后，各研究之间的肾功能改善情况不一致，一项研究表明，MSC输注3个月后估计肾小球滤过率恶化，另一项研究表明，从第三个月到第三个月，血清肌酐有所增加。第六个月的随访。关于这一发现有多种可能的机制。SLE患者的骨髓MSC 迁移、分化和免疫调节功能受损。同种异体间充质干细胞可以整合到肾小管细胞中并分化为系膜细胞，促进肾小管再生并改善足细胞损伤。

LN肾小球功能受损的病理生理学是异常的免疫反应、促炎细胞因子增加和炎症信号通路失调，导致免疫复合物沉积、炎症和随后受损的肾小球组织。MSC具有免疫调节特性，可诱导调节性免疫细胞并抑制自然杀伤细胞、树突状细胞、T细胞（尤其是Th1和Th17）以及B细胞反应和增殖。

MSC还抑制肾组织中的CD3+T淋巴细胞浸润，并减少与SLE相关的炎症细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6 (IL-6)。

通过直接线粒体转移，间充质干细胞还能够将巨噬细胞极化为抗炎表型巨噬细胞并直接修复肾细胞。

除了疗效之外，讨论间充质干细胞移植的安全性也很重要。Ranjbar等人的研究。在MSCT治疗后的随访期间没有显示出明显的急性或慢性不良反应。一名患者出现短暂血压升高，通过标准抗高血压治疗成功控制。

Barbado等人的研究。在间充质干细胞移植输注期间、输注后立即或在9个月的随访期间，未显示任何不良反应。

结论

总之，间充质干细胞移植在减少狼疮性肾炎疾病活动方面具有潜在作用，特别是在标准免疫抑制治疗难治的病例中，尽管由于缺乏研究和间充质干细胞来源的异质性而存在局限性。需要更多样本量更大的随机、双盲、安慰剂对照试验，以进一步加强关于在狼疮性肾炎中使用间充质干细胞移植的证据。

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