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治疗糖尿病肾病:自体丨异体干细胞治疗的区别

糖尿病肾病的流行病学

据估计,2019年全球20-79岁成年人糖尿病(DM)患病率为9.3%(4.63亿),到2030年将上升至 10.2%(5.78亿),到2045年将上升至10.9%(7亿)。城市地区(10.8%)的患病率高于农村地区(7.2%),高收入国家(10.4%)的患病率高于低收入国家(4.0%)。重要的是,二分之一 (50.1%) 的糖尿病患者不知道自己患有糖尿病。因此,全世界有近5亿人患有糖尿病,预计到2030年这一数字将增加 25%,到2045年将增加51%。同样,全球糖耐量受损的患病率估计为7.5%(3.74亿)预计到2030年将达到8.0%(4.54亿),到2045年将达到8.6%(5.48亿)。

国际糖尿病联盟利用WHO(世界卫生组织)数据库记录,20-79岁成年人的全因死亡中有8.4%归因于糖尿病,即近510万人死亡。将相对风险调整20%的敏感性分析发现,糖尿病所致死亡率的估计值介于总死亡率的5.1%(330万人死亡)和总死亡率的10.1%(660万人死亡)之间。总体而言,估计全球每12名成人全因死亡中就有1名是由糖尿病引起的。

糖尿病肾病 (DKD) 是糖尿病的微血管并发症,也是终末期肾病 (ESKD) 的最常见原因,约30%的患者患有 1型糖尿病 (DM1),约40%的患者患有2型糖尿病DM (DM2) 发展为DKD,如其他文献所述。DKD是导致糖尿病患者心血管并发症和高死亡率的原因。在美国,CKD1-5期(不包括 ESKD)未经调整的患病率估计为 14.8%(2011年至2014年),其中3期是最常见的阶段。ESKD新病例每年增加1.1%,活跃等待名单是可供供肾数量的2.8倍。

治疗糖尿病肾病:自体丨异体干细胞治疗的区别

糖尿病肾病的病理生理学

DKD的自然史包括过度滤过、进行性蛋白尿、eGFR(估计肾小球滤过率)下降,以及最终的ESRD。然而,蛋白尿是一个连续体;eGFR恶化可能会在进展为明显肾病之前开始下降,这可以用其他危险因素来解释,例如肥胖、高甘油三酯血症、高血压和肾小球高滤过。因此,蛋白尿和eGFR可以预测患有DKD的DM1和DM2个体肾损害的进展。

DKD的分类总结如下:

在组织学上,与DM相关的代谢变化导致肾小球肥大、肾小球硬化、小动脉透明变性、动脉硬化、肾小管间质炎症和纤维化。主要的肾小球变化包括肾小球基底膜(GBM)增厚、系膜基质扩张、足细胞蒂萎缩和消失以及弥漫性或结节性毛细血管间肾小球硬化。

代谢失调(高血糖、高脂血症、胰岛素抵抗和β细胞功能障碍)和血流动力学变化(全身性高血压)导致的全身炎症环境是DKD病理生理学的特征。此外,DKD与内皮功能障碍有关。总的来说,所有这些机制都会导致DKD进展,并导致功能性(eGFR和蛋白尿下降)和结构性(成纤维细胞积累、系膜细胞扩张和增殖、细胞外基质积累、GBM 增厚、足细胞丧失/功能障碍、肾小管间质功能障碍和内皮细胞功能障碍)。功能障碍)肾脏损害,最终导致全身并发症(ESKD、心脑血管事件、血管事件、神经病变和死亡)。

治疗糖尿病肾病的方法

由于糖尿病在全球范围内普遍存在,因此在每一步制定具有成本效益的策略至关重要:

  • (1) 预防肥胖,
  • (2) 在高危人群中筛查和预防糖尿病,
  • (3) 糖尿病发生后的血糖控制,
  • (4) 一旦发生高血压,控制血压 (BP),
  • (5) 筛查糖尿病慢性肾病 (CKD),
  • (6) 糖尿病CKD患者的RAAS抑制/阻断,以及
  • (7) 控制其他心血管疾病 (CV) ) 危险因素,例如低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的管理。

尽管糖尿病患者接受血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗,但两年内肾脏疾病进展风险随着蛋白尿和白蛋白尿的增加以及eGFR的降低而增加。值得注意的是,RAAS抑制在肾脏疾病的早期阶段具有显着的肾脏保护作用,而在晚期阶段,该方法的疗效较差。然而,ARB和血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂的组合是阻断 RAAS 的有效方法。它与急性肾损伤和高钾血症等不良事件风险增加有关。

最近,新药与临床获益相关,在治疗DM2患者的决策过程中应考虑这一点。胰高血糖素样肽1受体激动剂 (GLP1-RA) 和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 (SGLT2i) 可在已确诊的动脉粥样硬化 CV 疾病患者中将动脉粥样硬化主要不良心血管 (CV) 事件减少至相似程度,而SGLT2i的效果更显着。对预防心力衰竭住院和DKD进展的作用。

在药物和生活方式改变的糖尿病肾病的治疗环境中,还需要新的方法来阻止糖尿病肾病的进展或再生受损的组织,例如细胞疗法。在这篇综述中,我们将重点关注使用同基因、自体、同种异体或异种间充质干细胞 (MSC) 治疗 DKD的体外和体内研究。我们将描述基于MSC的疗法在临床前和临床研究中的主要发现,并讨论该疗法在阻止DKD进展方面的益处、结果和挑战。

自体间充质干细胞治疗糖尿病肾病的进展:优点和缺点

BM-MSCs是自体细胞移植治疗多种疾病的主要来源,包括DM相关的微血管和大血管并发症。

优点:自体间充质干细胞的治疗引起了极大的兴趣,并且对患者来说具有优势,因为这些细胞很容易获得。基于间充质干细胞的治疗是从患者体内提取这些细胞,在体外扩增,然后注射回患者体内,从而避免因移植排斥和/或需要免疫抑制方案而引起的并发症。因此,虽然就避免不必要的免疫反应而言,患者来源的(自体)间充质干细胞可能是更安全的选择,但供者自身的(糖尿病、慢性肾病、高血压等)和衰老在内的因素可能会阻止这些细胞的使用

缺点:尽管最近MSC治疗在多种疾病中取得了有希望的结果,但应通过寻找高血糖环境引起的内在MSC异常来严格评估将这一概念推向DKD,这可能会对糖尿病患者的治疗潜力产生不利影响。因此,从糖尿病个体中提取的AT-MSC具有较大的脂肪形成分化能力,但软骨形成和成骨分化能力较低

相反,来自糖尿病个体的BM-MSC保留了其多能能力。因此,间充质干细胞的来源可能在治疗糖尿病个体的决策中发挥关键作用。从表型和功能上与没有肢体缺血迹象的对照非糖尿病患者相比,从糖尿病患者缺血肢体中分离出的AT-MSC的效力似乎较差。

不仅MSCs的来源,DM的类型也可能影响MSCs的治疗潜力。从DM1个体中提取的MSC表现出保留的形态、生长动力学、多能性以及增殖、免疫调节、免疫抑制和迁移能力。

相比之下,从患有DM2的个体中提取的MSC具有更严重的衰老、更低的活力、更高的凋亡(促凋亡基因表达增加,如p53、caspase9和BAX,以及低抗凋亡基因表达,如Bcl-2)、增殖潜力较低与倍增时间增加和血管生成潜力降低有关。

总之,尽管基于自体间充质干细胞的疗法已被报道可以改善肾损伤,但要成功实施该疗法治疗DKD还必须克服许多困难。关键方面包括糖尿病的类型、由于细胞代谢记忆而诊断后经过的时间以及可能损害间充质干细胞功能特性的细胞来源。

临床研究

我们以 “间充质干细胞 “或 “间充质基质细胞 “和 “糖尿病 “为关键词查询了临床试验门户网站(clinicaltrials.gov,2020年1月访问)。我们将纳入标准定义为已在PubMed上报告结果的已完成研究。这些研究主要是单中心前瞻性I/II期临床试验,评估了安全性和耐受性,探讨了间充质干细胞对β细胞再生的治疗效果,以及对空腹血浆葡萄糖(FBG)、HbA1c、内源性胰岛素和C肽增量的影响,并探讨了每日胰岛素需求量减少≥50%的疗效水平。

一项剂量递增(0.3×106/kg、1.0×106/kg或2.0×106/kg)随机对照试验评估了在无DKD的DM2患者中静脉输注一次MPCs(rexlemestrocel-L)的安全性和有效性。在接受最高剂量治疗的患者中,8周后HbA1c显著下降,33%的患者达到了HbA1c<7%的临床目标。

值得注意的是,只有一项多中心研究也包括了DKD患者。在这项随机(1:1:1)、双盲、连续、剂量递增(150×106或300×106,单次静脉注射剂量)、多中心和安慰剂对照试验中,对患有DKD的2型糖尿病患者(eGFR20-50毫升/分钟/1.73平方米)进行了成人异体生化细胞(MPCs,rexlemestrocel-L)的安全性和有效性评估。

在安全性方面,没有患者出现与治疗相关的严重不良事件,只有一名患者在第4周出现了供体HLA特异性抗体,但在第12周时检测不到。主要的探索性疗效参数包括eGFR,因此第12周时,150×106组和300×106 组经安慰剂调整后的eGFR最小平方均值变化分别为4.4±2.2(p=0.05)和1.6±2.2ml/min/1.73m2(p=0.47)。与安慰剂相比,rexlemestrocel-L150×106组的eGFR趋于稳定,尤其是在12周的主要终点。

重要的是,在进行亚组分析时(GFR≤30或>30ml/min/1.73m2),与对照组相比,接受150×106细胞治疗的eGFR >30ml/min/1.73m2亚组在12周时的eGFR下降幅度较小(p=0.04)。此外,与安慰剂组相比,300×106 细胞治疗组在第12周时的IL-6中位值有统计学意义上的显著下降,但其他指标(HbA1c、TNF-α和C反应蛋白)则没有显著下降。

在所有验证这些细胞治疗潜力的研究中,基于间充质干细胞的治疗被认为是安全的程序。在对1000多名诊断患有其他临床病症的个体进行的临床试验评估MSC安全性的系统回顾和荟萃分析中,显示MSC输注和发烧之间存在显着关联。然而,没有记录其他直接事件(急性输注毒性)、器官系统并发症、感染和长期不良事件(死亡、恶性肿瘤)。

功效而言,自体和同种异体衍生的间充质干细胞均实现了主要的次要终点,可有效改变糖尿病的代谢特征,例如C-肽合成并减少外源性胰岛素需求、FBG和HbA1c,如表中所述​表2和表3, 分别。同样,同种异体间充质干细胞与自体间充质干细胞一样,可以有效改善缺血性心肌病患者的最终舒张期容积和左心室射血分数。值得注意的是,接受同种异体MSC的患者的同种免疫反应非常低 (3.7%)。

在肾移植患者中,输注自体和同种异体MSC被认为是安全有效的。这些数据表明开发同种异体MSC生物库用于多种病理学治疗目的的可能性,因为这些细胞缺乏II类MHC抗原和共刺激分子。值得注意的是,正如最近评论的那样,供体间异质性的潜在影响和同种异体细胞的潜在免疫原性,取决于培养条件和传代、微环境和分化状态,可能会改变免疫原性表型。

MSC来源DM型年龄(岁)DM时间患者人数注射次数/给药途径注射细胞数随访(月)结果不良事件参考号
BM1<8岁<2个月2单剂量,肝脏180×106/公斤12↑C肽
↓FBG、HbA1c
ICA、GAD和抗胰岛素抗体水平为负值
没有任何[161]
BM118-40 <3周10例接受胰岛素治疗,10例接受胰岛素+MSC 治疗单剂量,静脉注射2.1-3.6×106/kg(中位数2.75×106/kg)12↑混合膳食耐受试验后的C肽
↔HbA1c、胰岛素剂量、空腹C肽
没有任何[162]
AT-ISC-MSC+BM-HSC
调理
1第1组:20±7年
第2组:20±10年
第组:8.1±3.4年
第2组:9.9±7.1年
第1组:自体AT-ISC-MSC+BM-HSC
第2组:来自健康非糖尿病供体的同种异体 AT-ISC-MSC+BM-HSC(每组n=10)
单剂量,门静脉+胸腺内+SC第1组:AT-ISC-MSC-2.65±0.8 ×104/kg
第2组:AT-ISC-MSC-2.07±0.67 ×104/kg
24自体与同种异体:
(i) 同种异体:↓6个月内的胰岛素需求量以及 ↓第1-24个月的餐后血糖 (
ii) 自体:↑ 第15-24个月的C肽
(iii) 同种异体=自体:↓HbA1c, FBG、GAD 抗体
没有任何[157 , 158]
BM230-60年 ≥5年BM-MSC与 BM-MNC与对照组(抗糖尿病药物)(各n= 10)单剂量,胰十二指肠上动脉MSC:1×106/kg
MNC:1×107
12↓60%个体的胰岛素需求量≥50%,HbA1c(BM-MSC 和BM-MNC)
↔HOMA指数
↑胰岛素敏感性指数+肌肉中胰岛素受体底物-1基因表达(BM-MSC)
↑第二相C肽高血糖钳夹期间的反应 (BM-MNC)
恶心和呕吐 ( n= 2)[163]
BM237-67 年(52.9 年)2-15岁(7.15 岁)NPR ( n=19)
PR ( n=15)
单剂量,静脉注射3.0×106/公斤6↓FBG、超敏 C反应蛋白
↔HbA1c、血浆IL-6
↓ 黄斑厚度和最佳矫正视力的改善(增殖性视网膜病变组)
没有任何[164]
表2:自体间充质干细胞的临床试验

AT-ISC-MSC:脂肪来源的胰岛素分泌间充质干细胞;BM-HSC:骨髓来源的造血干细胞;BM-MNC:骨髓来源的单核细胞。β细胞自身抗体:GAD65(谷氨酸脱羧酶)和 IA2 抗体。FBG:空腹血糖;HbA1c:糖化血红蛋白;NPR:非增殖性视网膜病变;PR:增殖性视网膜病变;SC:皮下注射;IU:国际单位;IV:静脉注射;w:周;m:月份;y:年。

MSC来源DM型年龄DM时间患者人数注射次数/给药途径注射细胞数随访(月)结果不良事件参考号
AT-ISC-MSC+HSC
调理
113-43岁(21岁)1-24 年(8.2 年)11单剂量,大网静脉平均移植总细胞量子数:96.3ml (92-118ml)
HSC:28×103/μ l (12.2-62.7× 103/μl)
MSC:1.2×103/μl (0.5-2.1×103/μl )
23↓胰岛素需求量,HbA1C
↑C肽
没有任何[156]
胎盘素245-82岁(66岁)3-20 年(11 年)10单剂量,静脉注射1.35×106/公斤(1.22-1.51×106/公斤)3↓胰岛素需求,HbA1c
↑C肽,胰岛素
没有任何[165]
沃顿氏果冻-MSC1第 1 组 (MSC):17.6 ± 8.7  y
第 2 组(生理盐水):18.2 ± 7.9  y
新发病29
第 1 组:n = 15
第 2 组:n = 14
两剂(间隔 4 周),静脉注射2.6±1.2×  107 (1.5-3.2×107 )21↔FBG、GAD抗体
↓胰岛素需要量、餐后血糖、HbA1c
↑C肽、C 肽/血糖比
没有任何[166 ]
沃顿氏果冻-MSC252.9 ± 10.5 8.7±4.3 22一剂静脉注射和一剂胰内注射1×106/公斤12↓FBG、餐后血糖、HbA1c、胰岛素需要量
↑ C肽、HOMA-β
↓ 血清 CD3+和 CD4+淋巴细胞
↔ 血清 CD8 +淋巴细胞
↓ 血清 IL-6、IL-1β
↔ 血清 TNF-α和 IL-10
发烧 ( n = 3)、血肿 ( n = 1)、恶心、呕吐、头痛 ( n=1)[ 167 ]
BM (rexlemestrocel-L)
eGFR:20-50  ml/min/1.73  2
2安慰剂:74.8 ± 7.9
较低剂量 MSC:70.5 ± 7.4
高剂量 MSC:64.8 ± 10.1
DM时间:N/A30个(每个n= 10)单剂量,静脉注射150×106/kg(较低剂量)或300×106/kg(较高剂量)12↔eGFR、白蛋白尿
↔血脂谱
↔血压
↔血清C反应蛋白、TNF-α
↓血清IL-6
没有任何[ 155 ]
UC+自体BM-MNC1标准护理:13-27 岁(20.4 岁)
细胞治疗:5-28 岁(18.3 岁)
标准护理:2-13岁(7.0 岁)
细胞治疗:2-16岁(9.2 岁)
42(每个n= 21)每个细胞单剂量,胰背动脉UCB:1.1×106/kg
BM-MNC:106.8×106/kg
12细胞疗法与标准治疗相比:
↑C肽AUC
↑胰岛素 AUC
↓FBG、HbA1c
↓空腹C肽
↓胰岛素需求
↓焦虑评分
↓抑郁评分
↑生活质量
上呼吸道感染 ( n=7)、出血 ( n= 1)、腹痛 ( n=1)[ 168 ]
表3:同种异体间充质干细胞的临床试验

此外,这些研究还提出了与MSC来源和活力、输注次数、输注细胞数量、给药途径、MSC迁移到损伤部位的能力、MSC的效力相关的方案的重要问题。在疾病、模型和结果测量的背景下。一个关键方面表明,如先前在临床前研究:小型和大型动物中所讨论的,肺内隔离和早期消除可能会降低疗效。

未来的方向

基因修饰、培养条件优化和预处理条件等策略可能会改善MSC功能并降低异质性。这些策略包括缺氧培养、药物制剂、营养因子/细胞因子、小分子、物理因素/材料和基因修饰,这些都可能有助于间充质干细胞介导的更好的组织修复和再生。

结论

间充质干细胞在控制细胞凋亡、自噬、纤维化、炎症和氧化应激等多种生物过程以及改善肾功能和结构参数方面表现出功效。

在过去的十年中,我们共同构建了从工作台到病床的途径。实验室研究为建立进一步的转化研究奠定了基础,包括临床前开发和模型系统中的概念验证。

在图1中,我们总结了临床前和临床研究的主要发现。因此,I期临床试验(人体安全性研究)已经证实了基于间充质干细胞疗法的安全性,而II期临床试验(试验参与者的概念验证)仍需回答一些重要问题。因此,为了进入III期临床试验(显示显著疗效的大规模试验),还需要对DM患者的干细胞类型、细胞数量和输注方法进行精心设计的大规模随机研究。此外,这一途径应包括与监管机构的互动,以及新药研究(IND)申请开发所涉及的协议。

图1:评估MSC功效的临床前和临床研究的主要结果。

使用间充质干细胞的疗法的临床试验表明,自体或同种异体MSC的输注通常具有良好的耐受性。包括更长时间观察的II期临床试验将支持MSC的功效。然而,使用这些细胞治疗患有DKD的糖尿病患者还有待临床验证。总之,基于MSC的临床前和I/II期临床数据鼓励设计未来的大规模对照临床试验,以评估DKD对MSC治疗的反应,同时仍需要严格的安全性和有效性报告。

参考资料:Sávio-Silva C、Beyerstedt S、Soinski-Sousa PE 等。间充质干细胞治疗糖尿病肾病:使用同基因、自体、同种异体和异种细胞的研究综述。干细胞国际。2020;2020:8833725。DOI:10.1155/2020/8833725。电话号码:33505469;PMCID:PMC7812547。

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