干细胞治疗脑瘫的成功率是多少？

介绍

脑瘫是一组异质性疾病，可导致永久性、非进行性运动障碍。这可能是由于围产期缺氧、大脑发育异常、遗传条件、创伤或感染原因造成的。这些损害可能发生在妊娠期间的任何时间，导致观察到的临床模式发生变化。其结果是给患者和家庭带来重大的社会和经济负担。

据估计，每年每1000名婴儿中就有2人患有脑瘫。迄今为止，新生儿护理的改善对这一发生率影响很小或没有影响。根据运动功能的不同要素，CP有多种分类。

下面详细介绍的粗大运动功能分类系统 (GMFCS) 根据年龄进行调整，反映独立活动和功能的程度。另一种描述和分类CP的方法是根据受影响肢体的数量（例如偏瘫、偏瘫、四肢瘫痪等）。第三种方法基于是否存在痉挛、协调性和肌张力。痉挛性高渗或非痉挛、锥体或非锥体取决于患者的协调性。这种描述通常反映病理的部位和程度。非痉挛的锥体型可进一步分为共济失调型或运动障碍型。

除了这些类型和描述之外，还有一些具有混合表现的病例，涉及与自闭症等其他因素相关的上述几种特征。这种多样性反映了涉及中枢神经系统不同区域的病理学的程度和变异性，并且使得研究真正同质的受试者组变得非常困难。

这种使人衰弱的疾病似乎是干细胞疗法修复神经缺陷、刺激内源性干细胞修复和再生并重建不同神经营养因子之间失去的平衡的合理目标。本研究的目的是通过科学的II期设计，查明一次鞘内注射浓缩BMMC是否有助于改善脑瘫运动和认知功能（通过下述标准化工具评估）。

干细胞治疗

干细胞是多能祖细胞，已被证明具有再生以及免疫调节和生长刺激特性。它们在体外已被证明具有诱导血管生成和分化成不同类型细胞（包括神经系统细胞）的能力。

有几种类型的干细胞处于临床使用或临床试验中。其中包括造血干细胞、骨髓单核细胞 (BMMC)，其中包括在骨髓中发现的少量造血细胞和间充质细胞 (MSC)、非常小的胚胎样干细胞和内皮前体细胞等。此外，MSC可以利用其附着在培养皿上的特殊条件进行连续培养。间充质干细胞已被证明在某些条件下是安全的。它们也正在探索新的应用，例如组织工程和基因治疗。

在临床研究中受到青睐的第三种细胞是神经干细胞（NSC），特别针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）和脊髓损伤等神经系统疾病。此外，旨在操纵干细胞或将其与其他类型的治疗（例如血浆置换、利妥昔单抗、不同生长因子或其他疗法）相结合的新临床方法似乎是安全且可能有效的。

柴蒂尼亚等人使用自体骨髓源性单核细胞 (BMMNC) 治疗一名CP患者。他们通过鞘内注射五次细胞，报告了粗大运动功能分类系统（GMFCS）量表的改善，运动、感觉、认知和言语都有显着改善。他们还报告说，肠道和膀胱的控制能力更好，耐受性也很好。

康斯坦丁诺斯·帕帕佐普洛斯等人报道了2名泰国脑瘫儿童接受自体脐带血 (UCB) 细胞和低剂量粒细胞集落刺激因子 (GCSF) 注射治疗。孩子们对该手术的耐受性良好，并且GMFCS表现出显着改善，且没有任何明显的副作用。

BMMC可以产生神经元、抵抗纤维化和氧化。考虑BMMC的原因有几个，包括一些已发表的有关其分化潜力、安全性和功效的数据以及我们收集它们、分离它们并使用无菌方法准备注射的技术能力。

患者和方法

17名CP患者依次接受BMMC治疗。

评估工具

我们评估的目标是尽可能每月进行一次。然而，在许多情况下，由于孩子的状况和一些错过的探视，我们试图弥补最适合孩子和家庭的问题。在某些情况下，患者来自不同的国家，我们不得不依靠当地的神经科医生和家长通过电话提供的报告。

粗大运动功能分类系统（GMFCS）是一种基于运动功能的评估工具，最初于1997年开发，并于2007年修订。它使用5个级别描述运动功能限制，并考虑年龄、助行器的使用和运动质量。

GMFCS的1~5级描述了随着级别的升高，功能障碍更严重，活动期间的依赖性更小。1级和2级几乎具有独立的活动能力，而3级可以借助辅助设备进行移动，而4级和5级则受到明显限制，并且需要依靠助手才能进行轻微运动。

进行此评估时必须考虑环境和其他个人因素。

认知功能的评估以主观方式进行，主要依赖于所使用的词汇、对简单和复杂格式的口语句子的理解。如果可能的话，评估是由护理人员和初级保健医生进行的。

结果

本研究纳入17名1.5至17岁CP患者，运动功能低渗5例（29%），高渗8例（47%），运动障碍2例（11.7%），伴有舞蹈样手足运动，1例患者出现运动功能障碍。肌张力障碍，其中一种为混合型。为了安全起见，可以对所有患者数据进行分析。平均年龄为6.5岁，中位年龄为6岁。大多数为男性（17人中的14人，即82%），女性为17人中的3人（18%）。表格1总结了这些患者的人口统计数据。

Table 1

Patient Characteristics

Number	Age	Gender	CP Type	PRE-GMFCS
1	3	M	Dystonic	5
2	2	M	Hypotonic	5
3	3.4	M	Hypertonic	4
4	6	F	Hypertonic	2
5	2	M	Hypotonic	5
6	17	M	Hypotonic-Autistic	1
7	1.5	M	Hypertonic	4
8	15	M	Dyskinetic Choreoathetoid	2
9	9	M	Hypertonic	5
10	8	F	Hypertonic	5
11	4	M	Hypertonic	4
12	10	F	Dyskinetic Choreoathetoid	2
13	9	M	Mixed	5
14	4	M	Hypertonic	5
15	5	M	Hypotonic-Autistic	5
16	6	M	Hypertonic	4
17	5	M	Hypotonic	5

报告的不良事件（表2）仅限于轻度头痛（2％或12％）、短暂发烧（1％或6％）或呕吐（2％或12％），或没有任何不良事件报告（12％或70％）。所有副作用都会在几天内消失。没有发现癫痫、躁动、脑膜炎、注射部位疼痛或其他严重事件的报告。

表2

不良事件

数字	不良事件
1	呕吐
2	头痛
3	没有任何
4	没有任何
5	没有任何
6	没有任何
7	没有任何
8	呕吐
9	没有任何
10	头痛
11	没有任何
12	没有任何
13	没有任何
14	没有任何
15	没有任何
16	没有任何
17	发烧

15名可评估患者的干细胞治疗脑瘫效果以及注射前后随访情况可用（表3）。15人中有11人有显着改善（73%）。GMFCS评分系统的改进范围为1到3个级别。平均改善为1.3分，改善范围为0至3分，没有患者出现退化。6名患者 (40%) 的痉挛程度改善最为明显，并且在许多情况下，这是第一个注意到改善的特征。一些家庭报告肠道和膀胱控制以及运动和独立活动的改善。认知功能评估还显示，15名患者中有6名（40%）有显着改善。该评估是在护理人员和患者的主治医生的帮助下进行的。结果总结为表3。

Table 3

Summary of the results

Number	PRE-GMFCS	POST-GMFCS	Cognitive changes	Spasicity changes
1	5	4	No change	No change
2	5	5	No change	No change
3	4	2	No change	No change
4	2	2	No change	No change
5	5	–	No change	–
6	1	0	No change	No change
7	4	3	Improved	Improved
8	2	2	Improved	Improved
9	5	5	No change	No change
10	5	4	No change	No change
11	4	3	Improved	Improved
12	2	1	No change	No change
13	5	4	Improved	Improved
14	5	–	–	–
15	5	2	Improved	Improved
16	4	2	Improved	Improved
17	5	4	No change	No change

尽管并非每个患者的情况都有所改善，但总体而言，大多数患者在绝望的情况下都表现出了显着的改善。一些患者的功能改善显着，并且改善到了一定程度的独立性（15名患者中的4名，即27%）。

我们的数据分析表明，改善与患者年龄、CP类型或严重程度无关，尽管患者数量太少，无法自信地得出这样的结论。

讨论

脑瘫是一种使儿童衰弱的疾病，给家庭和社会带来不寻常的负担。它是先天性疾病中成本最高的，因为它需要使用多种医疗和社会资源。任何想要得出有用结论的科学试验都应该针对尽可能同质的目标人群，以便得出可靠的数据。使用GMFCS等经过验证的评估工具进行长期跟踪和定期评估也很重要，以了解所涉及的短期和长期收益和风险。不幸的是，我们无法获得所有这些要素，而且由于旅行、文化和财务问题等多种原因，并非所有患者都有较长的随访期。

可能涉及几种有效的作用机制，包括神经细胞的再生、神经元的直接刺激、内源性干细胞以及新血管形成和营养性旁分泌介质。目前只有一些动物数据可以阐明干细胞在体内的作用机制，并且没有重要的死后数据可以进一步提高我们的理解。

G-CSF、干细胞因子 (SCF)、成纤维细胞生长因子 (FGF) 等生长因子可以减少缺血体积并增加干细胞的迁移和增殖。骨髓内皮前体细胞还可以在损伤后长达2个月内改善血管生成。有证据表明，干细胞释放的生长因子可能有助于改善大脑再生。

BMMC可以产生神经元和其他支持细胞。移植的骨髓细胞浸润大脑，可能有助于再生新元素或对抗神经退行性过程、纤维化和氧化损伤。结果是受损组织的潜在修复。神经保护可能涉及几种神经营养因子的释放，这些因子通过旁分泌和/或自分泌相互作用发挥作用。

结论

我们的报告显示了对不同类型CP患者鞘内注射一次骨髓单核细胞 (BMMC) 的安全性和有效性。理论上，如果患者从这种方法中受益，可以重复注射以继续改善或随着时间的推移而增加效果。目前尚不清楚最佳的注射次数、注射时间表、是否有利于添加生长因子以最大化这种效果。

我们的数据显示，大约73%的脑瘫患者可能会从这种治疗中受益。改进范围从0到3个分数级别，平均1.3分。还具有良好的认知、功能、膀胱和肠道控制以及痉挛的改善。治疗必须辅以严格的身体和认知刺激。

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