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新疗法治疗帕金森病:前程似锦还是尚无希望?

一、简介

帕金森病 (PD) 是第二常见的脑老化疾病,对个人和社会经济造成巨大负担[非震颤型的年费用中位数差异为2261美元,震颤型的年费用为229美元。PD的信号是大脑中产生多巴胺的神经元死亡,导致广泛的运动(震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳定)和非运动症状,如痴呆、睡眠障碍和自主神经功能障碍。 PD进展阶段的特点是左旋多巴口服/经皮治疗下运动复杂性调节能力较差。

此时,采用侵入性治疗方案(设备辅助疗法)至关重要。然而,这些传统疗法只能提供无症状缓解,而不能解决潜在的神经退行性过程。这种缺陷可能是由于纹状体去神经支配、左旋多巴的短暂半衰期和胃排出减慢而导致血浆左旋多巴不可预测的波动,导致无法适度摄入外源性多巴胺。

新疗法治疗帕金森病:前程似锦还是尚无希望?

虽然传统疗法多年来一直是帕金森病治疗的支柱,但帕金森病患者需要新的、更有效的治疗方案。近年来,帕金森病的新疗法涵盖了多种方法,包括基因疗法、细胞疗法、靶向药物递送、神经保护剂和磁场疗法。

这些新疗法的目标是减轻帕金森病的症状以及减缓或暂停帕金森病的病程本身。这篇全面的系统综述旨在重点关注治疗帕金森病最有前途的新型疗法,讨论它们在帕金森病研究中的挑战、局限性和未来方向。

材料与方法

就本综述而言,系统综述的基本要素仅限于同行评议文章和叙述性评价。我在PubMed/MEDLINE数据库中检索了同行评议文章,重点关注新型帕金森病疗法的作用及其对帕金森病发病机制的影响,包括以英语发表的论文,没有时间限制。搜索时间为2023年9月至2023年11月,我们使用了 “新型疗法”、”基因疗法”、”细胞疗法”、”靶向给药”、”神经保护剂”、”腺相关病毒(AAV)载体”、”胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)”、”芳香族 L-氨基酸脱羧酶(AADC)”等术语、”CRISPR/Cas9″、”干细胞移植”、”胚胎干细胞 (ESC)”、”神经干细胞 (NSC)”、”间充质干细胞 (MSC)”、”MAO-B抑制剂”、”艾塞那肽”、”氨溴索”、”辛伐他汀”、”铁螯合剂 “和 “帕金森病 “等不同组合。通过标题和摘要检索测试后,只对合适的论文进行了详细阅读。通过 “滚雪球 “的方式寻找更多的文章。我主要分析了有关帕金森病特定新型疗法及其病理生理学相关性的研究。

结果

从20,114篇论文中,剔除18,092篇重复论文并根据排除标准拒绝特定研究后,根据纳入标准对211篇论文进行了审查。最后,对108项有关PD新疗法的研究进行了分析(图1)。

图1:研究选择的流程图。

图2概述了本综述中包含的帕金森病新疗法。它在叙述性分析后总结了本次综述中包括的五种帕金森病新疗法——基因疗法、细胞疗法、靶向药物递送、神经保护剂和磁场疗法——的要点

图2:帕金森病的新疗法概述。

基因治疗

基因治疗的概念是将遗传物质导入目标细胞,以纠正或替换有缺陷的基因,从而恢复正常的细胞功能并提供治疗益处(图2展示了这一概念的示意图)。就帕金森病而言,基因疗法旨在确保多巴胺能神经元的安全和再生,最终延缓或阻止疾病的发展。目前已探索出几种不同的方法用于帕金森病的基因治疗,但在本综述中,我将重点讨论基因递送载体、基因编辑技术和基因转移策略

基因递送载体

腺相关病毒(AAV)是一种短小(4.7kB)、无包膜、无配对DNA的副病毒科病毒,是用于帕金森病基因治疗的最可靠的载体系统之一。AAV载体能有效转导大脑神经元,因此非常适合将治疗基因传递到PD受影响的区域。在总共241项与AAV载体相关的临床试验中,已进行了15项,包括400多名帕金森病患者。迄今为止,仅有三种基于AAV的疗法在美国和欧洲获得授权。

在对治疗帕金森病的基因疗法进行的最广泛的研究中,包括传递编码神经营养因子、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)和神经营养素(NRTN)的基因。神经营养因子对多巴胺能神经元的存活和功能至关重要;然而,通过AAV向量传递这些因子的研究仅局限于临床前阶段。

除神经营养因子外,其他有前景的基因疗法旨在恢复多巴胺的产生或调节临床前帕金森病模型中神经元回路的活动。转运谷氨酸脱羧酶的AAV(AAV2-GAD)被送入丘脑下核,与假手术相比优势明显。此外,芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)是多巴胺合成过程中的一种关键酶,它能改善动物模型的运动功能并减轻帕金森症状。AAV-TH(酪氨酸羟化酶)或与AAV-AADC结合的AAV-TH,以及与GTP环醇酶I结合的AAV-TH,也取得了类似的积极效果。此外,针对特定神经元回路(如眼下核或苍白球)的基因治疗方法也可以调节帕金森病中失调的神经回路。

尽管基因疗法治疗帕金森病的临床前和早期临床数据令人鼓舞,但仍有几个问题亟待解决。

  • 其中一个亟待解决的难题是如何将治疗基因精确靶向输送到黑质和纹状体等受影响区域。与逆向转移相比,将 GDNF顺向转移到黑质的效果不如手术修复强。也有证据表明,在大鼠6-羟基多巴胺(6-OHDA)脊髓灰质炎模型中,NRTN和CDNF经纹状体传递后可使神经元恢复。
  • 再一个,血脑屏障(BBB)和帕金森病病理的异质性也对基因的有效传递构成了重大障碍。因此,有必要进一步优化AAV载体和基因递送策略,以提高其特异性和效率。尽管初步数据良好,但基因治疗对疾病演变的长期影响和潜在的脱靶效应必须仔细评估。此外,AAV载体的免疫反应和插入突变的可能性也是需要解决的重要安全问题。

基于细胞的疗法

PD细胞疗法旨在替代大脑中丢失或受损的多巴胺能神经元,恢复神经递质的平衡,最终改善运动功能并减轻症状。临床前和临床研究中已经探索了几种基于细胞的方法,包括胎儿组织移植、干细胞移植和 iPSC治疗(图2显示关键细胞类型)。

胎儿组织移植

一种经过充分研究且有前景的帕金森病细胞疗法是将来自胎儿组织的产生多巴胺的神经元移植到帕金森病患者的纹状体中。这种方法在20世纪80年代末和90年代引起了人们的关注。来自胎儿腹侧中脑 (VM) 的多巴胺神经元移植在PD患者的大脑中可以长时间存活,显示出DA的生理释放和症状缓解。然而,两项双盲安慰剂对照试验未能成功实现其主要终点,同时注意到移植物诱发的运动障碍 (GID) 等副作用。然而,胎儿组织移植面临伦理和后勤方面的挑战,这种方法的长期疗效和安全性仍然是一个有争议的话题。因此,研究人员一直在探索多巴胺产生细胞的替代来源,例如iPSC和胚胎干细胞。

干细胞移植

干细胞移植涉及应用不同的干细胞——胚胎干细胞(ESC)神经干细胞(NSC)间充质干细胞(MSC)——来替代大脑中丢失的多巴胺能神经元。

ESC有可能分化为体内的任何细胞类型,包括多巴胺能神经元,这使它们成为细胞替代疗法的有希望的候选者。NSC是一种特殊的细胞,可以产生不同类型的神经元,而MSC则因其调节炎症反应和促进PD组织修复的潜力而受到研究。

在临床前动物模型中,胎儿组织、胚胎干细胞、神经干细胞和间充质干细胞的移植改善了运动症状,增加了多巴胺水平,并促进了大脑的神经保护和神经再生。在临床试验中,一些接受胎儿组织移植或干细胞移植的帕金森病患者获得了更好的运动功能和生活质量。

诱导多能干细胞 (iPSC) 疗法

从患者自身皮肤细胞中获取的诱导多能干细胞 (iPSC) 在扩展基于细胞的个性化PD药物方面具有巨大潜力。通过将患者自身的细胞重新编程为iPSC并将其分化为产生多巴胺的神经元,研究人员有可能创建个性化的移植细胞来源,从而最大限度地降低排斥和其他并发症的风险。

  • 在2017年发表的一项开创性研究中,研究人员成功从PD患者体内产生了iPSC衍生的多巴胺能神经元,并将其移植到非人类灵长类动物的大脑中。移植的神经元存活下来,整合到宿主大脑中,并表现出功能恢复,证明了iPSC疗法在PD中个性化细胞替代的潜力。不良事件包括手术损伤、静脉炎和血肿。

除了iPSC之外,胚胎干细胞 (ESC) 也正在被研究作为用于PD治疗的可移植的产生多巴胺的神经元的可能来源。人类 (hESC) 衍生的DA神经元可以在PD实验室模型中完全逆转运动缺陷。

  • 柯克比等人在欧洲开始了第一个针对中度PD患者的临床试验,采用了新出现的hESC衍生的DAergic细胞产品STEM-PD。与ESC相比,iPSC在自我更新和多细胞分化等方面具有优势。

因此,iPSC可以克服有关胚胎拆除和免疫相关障碍的各种伦理问题(与ESC相比,更容易生成患者HLA匹配的iPSC)。

靶向给药

基于纳米技术的药物转运方法具有将药物集中转运至大脑的多种优势,如提高生物利用度、增强在大脑中的滞留和降低全身毒性。各种类型的纳米颗粒,包括聚合物纳米颗粒、脂质体、固体脂质纳米颗粒、树枝状聚合物和介孔二氧化硅纳米颗粒,都参与了针对帕金森病治疗药物的靶向转运,具体如下:

聚合物纳米颗粒因其生物相容性、多功能性和可调特性,被广泛用于向大脑输送特殊药物。例如,聚(乳酸-共聚乙醇酸)(PLGA)纳米颗粒已被广泛用于多巴胺激动剂、神经营养因子和帕金森病基因疗法的输送。通过用靶向转铁蛋白受体或胰岛素受体的配体改造PLGA纳米粒子的表面积,研究人员已经证明,在减少帕金森病症状的帕金森病实验模型中,治疗药物的BBB穿透性和向多巴胺能神经元的细胞内递送均得到了增强。

聚合物纳米颗粒相比,脂质体由脂质双层组成,可以封装亲水性和疏水性药物,使其更适合运输各种PD治疗药物。通过用针对跨 BBB 的受体或转运蛋白的配体修饰脂质体表面,在PD大鼠模型中,大脑摄取和封装药物的治疗效果得到增强。此外,利用细胞穿透肽、抗体或适体对脂质体进行功能化的能力为将特定药物递送至大脑内的某些细胞类型提供了额外的机会。图2显示了药物递送介导的纳米颗粒系统的示意图)。

固体脂质纳米粒子(SLN)和纳米结构脂质载体(NLC)正在成为有前途的将靶向药物运送到大脑的平台。 SLN由生物相容性脂质组成,可以封装疏水性药物,而NLC则将固体脂质与液体脂质结合起来,以改善药物负载和释放特性。 SLN 和 NLC 已被研究用于输送多巴胺激动剂、抗氧化剂和抗炎药治疗 PD,在临床前研究中显示出增强的脑积聚和治疗药物的持续释放。调整 SLN 和 NLC 的脂质成分和表面质量的倾向为最大化其大脑靶向能力和 PD 治疗功效提供了机会。

树枝状聚合物是高度支化的大分子,具有精确的3D结构和最小的多分散性,在向大脑进行靶向药物输送方面引起了人们的关注。例如,PAMAM(聚酰胺胺)树枝状大分子已被用于传递神经营养因子、抗炎剂和帕金森病的疾病缓解疗法。最近,姜黄素 CUR-PAMAM DG4.5 复合物抑制氧化应激活性和 α-突触核蛋白聚集。这些结果表明,PAMAM树枝状聚合物不仅可以作为递送系统,还可以作为与其他生物活性分子复合的纳米药物来治疗帕金森病。

介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)是一类多功能纳米颗粒,具有有序的孔结构,具有高载药能力、可调节的孔径和优异的生物相容性,使其对于PD小分子、蛋白质和核酸的输送具有吸引力。此外,定制 MSN 的孔结构和表面化学的能力为优化其大脑靶向能力和治疗效果提供了机会。丰富的左旋多巴负载量显然有望进行更多的体外和体内生物相容性研究,以评估临床应用的潜力。

除了药物输送之外,人们对纳米粒子(例如CeO2 )作为PD中的ROS清除剂越来越感兴趣。这些纳米粒子减少了α-突触核蛋白的剂量依赖性毒性作用。到目前为止,几乎没有证据表明CeO 2NPs可作为PD的治疗工具。 CeO2NPs 在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP) 小鼠PD模型中保持了神经元的可行性,图3。

图3:纳米粒子和基因编辑技术(例如CRISPR-Cas9系统)在PD发病途径中的抑制作用的示意图。

神经保护剂:旧话重提,新意何在?

除了旨在替代或修复受损神经元的方法外,人们还对可减缓或阻止帕金森病进展的神经保护剂的发展产生了浓厚的兴趣。神经保护剂是一种旨在保护神经元免受变性和死亡的化合物,是扩大治疗帕金森病的疾病调节药物的有效工具(图2总结了本文分析的五种神经保护剂)

自1962年以来,研究最广泛的一种治疗帕金森病的神经保护药物是MAO-B抑制剂,如西格列汀(selegiline)和拉沙吉林(rasagiline)。西格列汀是一种具有抗细胞凋亡作用的抗氧化剂。迄今为止,两项大型前瞻性双盲临床试验(DATATOP和SINDEPAR)(本综述以最重要的大型研究为重点)显示,左旋多巴的开关波动和左旋多巴剂量显著减少。之前的综述还表明,早期发作的西格列汀治疗可长期保持其首要疗效,并对神经产生保护作用。为了提高西格列汀的生物利用度,创新的西格列汀转移类型包括透皮和口服分解片剂,以减轻尼古丁和可卡因依赖。

与西格列林相比,拉沙吉林是一种更强的MAO-B抑制剂,不会产生苯丙胺依赖性。拉沙吉林的作用原理是抑制参与多巴胺分解的酶的活性,从而增加大脑中多巴胺的可用性,减少氧化应激和炎症。拉沙吉林可长期改善运动能力(减少关机时间),支持早期帕金森病患者因神经保护或对代偿机制的影响而获得稳定的疗效。

在晚期阶段,主要位于神经胶质细胞中的MAO-B对大脑中的多巴胺代谢至关重要。细胞和分子研究揭示了西格列汀的有趣特性,为MAO-B抑制剂的神经保护机制和疾病调节作用提供了新的可能性。MAO-B 抑制剂激活后会表达多种促炎细胞因子,如IL-6、IL-1β和TNF-α,以及一氧化氮和活性氧分子。在鱼藤酮诱导的帕金森病大鼠模型中,拉沙吉兰可降低脑匀浆中TNF-αmRNA的表达。经证实,西格列汀在细胞系中具有抗癌-抗凋亡活性。西格列汀还能改善糖尿病或非糖尿病冠心病患者的血管功能。重要的是,在体外和体内观察到的药理活性多种多样,尽管还远未达到PD的临床相关性,但这凸显了MAO酶蛋白或新型MAO抑制剂类型的混合能力尚未被开发。需要更多大型前瞻性研究来证实这些发现。

药物再利用是一项新的国际计划,通过国际联动临床试验,探索非抗帕金森病有效药物治疗帕金森病的潜力。虽然艾塞那肽(长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂)是一种古老的抗糖尿病药物,但它可以在帕金森病小鼠模型和帕金森病患者中发挥神经保护和抗神经毒性作用,并在12个月的随访中不断改善患者的运动和认知能力。

磁场治疗

高频重复经颅磁刺激(rTMS)作为一种无创、安全的PD疗法,通过在基底神经节上产生磁场来改善运动症状,从而导致运动皮层中激活的神经元的神经可塑性(图2显示了PD患者运动皮层中的磁图生成)。重要的是,关闭状态下的有益效果随着会话次数的增加而持续存在。同样,其他运动症状(例如步态冻结)在rTMS疗程后得到改善。然而,运动和前额皮质的间歇性θ突发刺激(iTBS)作为一种新型rTMS,未能成功改善PD患者的运动功能。这种不一致的原因可能是样本量小、缺乏统一的TMS参数和精心设计的研究。

关于非运动症状,19项高TMS频率(5Hz)的安慰剂对照研究被证明通过减少PD患者右侧额内侧回的区域脑血流量对抑郁症有益。有趣的是,纹状体的高兴奋性导致PD大鼠对多巴胺长期敏感的抑制。相比之下,>10HzrTMS研究未能增强情绪。短暂的TMS周期可以部分证明不良结果的合理性。另一方面,认知PD相关领域,如执行处理、解决能力和视觉注意力,在15HzTMS中得到改善,但在5Hz对PD患者运动和背外侧前额皮质的研究中没有改善。总体而言,没有研究报告刺激过程中出现严重的不良反应。

结论

帕金森病新疗法的扩展代表了一条充满希望的前进道路,有可能改变这种破坏性神经退行性疾病的治疗方法。基因疗法通过解决疾病的潜在分子机制来促进PD疗法的转变。

PD基因治疗的临床前和早期临床数据令人鼓舞,基于AAV的针对神经营养因子、多巴胺产生和神经元回路的方法取得了有希望的结果。

通过利用尖端纳米技术和创新方法,研究人员正在开发新的治疗方法,为帕金森病患者带来新的希望和改善的结果。尽管未来存在重大挑战,但帕金森病新疗法领域所取得的进展证明了科学界的承诺和独创性。随着我们不断提高对潜在病理途径和新疗法潜力的认识,我们正在向这样的未来迈进:有效的帕金森疾病缓解治疗可能在临床实践中成为现实。

参考资料:Bougea A. Some Novel Therapies in Parkinson’s Disease: A Promising Path Forward or Not Yet? A Systematic Review of the Literature. Biomedicines. 2024 Feb;12(3):549. DOI: 10.3390/biomedicines12030549. PMID: 38540162; PMCID: PMC10967979.

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这一发现可彻底改变干细胞修复帕金森病大脑的方式
« 上一篇 2024年4月2日

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