间充质干细胞治疗帕金森病的国内外临床研究进展

间充质干细胞与帕金森

在大脑黑质中发现的产生多巴胺的神经元的进行性退化导致帕金森病的发展。该病的主要症状包括静息性震颤、肌肉僵硬、运动迟缓、姿势问题以及控制精确运动的能力受限。此外，还有认知功能、睡眠和嗅觉障碍的损害。

目前，该病的病原体尚不清楚。在大多数情况下，它是自发发展的；然而，大约5%的患者在编码α突触核蛋白的基因中发生突变，这与称为路易体的神经元体中蛋白质聚集体的形成有关，具有细胞毒性作用。在帕金森模型的动物中，间充质干细胞的给药主要是脑内给药，但也尝试了静脉内、动脉内和鼻内给药。

间充质干细胞治疗帕金森的作用机制

1、细胞替代作用：间充质干细胞是一种具有多项分化潜能的干细胞，在特定的情况下，MSC能向神经元分化。

科研人员将间充质干细胞移植入帕金森病动物模型，发现动物的行为学得到显著改善，更重要的是在大脑中发现GFP标记的酪氨酸羟化酶（TH）阳性细胞，这表明很有可能是间充质干细胞替代丢失的多巴胺能神经元。

2、免疫调节作用：间充质干细胞的免疫调节功能是其强大的特性之一。间充质干细胞具有调节免疫反应的优点，可以与先天性和适应性免疫细胞相互作用，通过直接的细胞-细胞接触和分泌可溶性因子发挥免疫调节功能。

研究发现间充质干细胞可以抑制小胶质细胞的活化，降低促炎因子水平，促进α-突触核蛋白的自噬清除，减少细胞的氧化应激，这种抗炎效应能有效保护因炎症而受损的多巴胺能神经元。

3、神经保护和抗凋亡作用：间充质干细胞可以分泌神经生长因子 （NGF）、重组人神经胶质细胞源性神经营养因子 （GDNF）、血管内皮生长因子 （VEGF）、NT-3等多种生物活性因子。

研究发现间充质干细胞的外泌体通过p38、ERK和AKT途径抑制因线粒体功能障碍导致的软骨细胞凋亡。

4、促神经发生和血管生成作用：帕金森病以多巴胺能神经元丢失为显著特征，促进血管生成及周围神经元再生可以起到治疗作用。

研究发现人类脂肪来源的干细胞能促进血管生成，其可以应用于脂肪组织的移植。而抑制趋化因子CXCL-9的表达可以提升间充质干细胞的血管生成能力。

5、改善细胞代谢作用：间充质干细胞能为受损的神经元提供正常的线粒体，维持正常的细胞代谢，抑制氧化应激和细胞凋亡，从而达到治疗疾病的目的。

科研人员进一步发现间充质干细胞可以将正常线粒体转移到受损的内皮细胞中，从而显著改善受损微血管内皮细胞的线粒体活性。

间充质干细胞治疗帕金森的临床前研究

在研究中，间充质干细胞移植已被证明可以改善由帕金森引起的受损运动功能。在大鼠PD疾病中全身输注人间充质干细胞减少了行为测试中测量的不协调的肢体运动。它与间充质干细胞接受者纹状体中多巴胺水平升高和酪氨酸羟化酶 (TH) 阳性多巴胺能神经元数量增加有关，表明间充质干细胞具有再生作用。

先前的研究表明，炎症与PD相关，包括星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生。在PD中，已发现疾病与外周血中胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 值之间存在很强的相关性。间充质干细胞输注降低了PD大鼠模型静脉血中GFAP的基因表达，并减少了小胶质细胞的活化。移植到PD大鼠模型中的脂肪来源的间充质干细胞可上调外周抗炎细胞因子。

结果表明，移植前间充质干细胞的激活通过姜黄素对间充质干细胞的预处理在PD模型中保护神经元免于细胞凋亡在体外和体内揭示了在PD疾病中更显着的作用。

间充质干细胞治疗帕金森的临床试验

国外间充质干细胞治疗帕金森临床研究进展

在PD的临床试验中，已经进行了间充质干细胞的立体定向注射到大脑或全身和鼻内输注。将自体BM-间充质干细胞注射到7名PD患者的脑室下区似乎是安全且耐受性良好的，在一些患者中观察到持久的运动功能改善。

2016年，在另一项临床研究中，五名患有进行性核上性麻痹（一种罕见的严重帕金森症）的患者通过输注到脑动脉中接受了BM-MSC。在这些运动功能恶化总是很快的患者中，观察到至少六个月的临床稳定。

2020年，同种异体BM-MSCs或脂肪组织MSCs移植到特发性PD患者中，通过统一的PD评定量表测量，可诱导残疾的有利变化。他们表现出面部表情和步态的改善。此外，通过MRI可视化黑质和纹状体之间的功能连接。

国内干细胞治疗帕金森临床研究进展

国内在脐带间充质干细胞移植治疗帕金森的临床研究上已取得了许多可喜的临床效果，已查询到多篇应用脐带间充质干细胞治疗帕金森疾病的临床研究文献：

1、广东省中医院

广东省中医院内六科研究者为9例PD患者经蛛网膜下腔注射脐带间充质干细胞，治疗后第28天患者的UPDRS评分较治疗前显著降低， 可显著改善患者的运动症状，提高的生活质量，延缓病情发展。

2、解放军第303医院

神经内科选择我院收治的38例帕金森病为研究对象，采用足月妊娠产妇脐带处理后干细胞，于第2周起进行鞘内注射移植治疗。分析治疗后临床症状及体征改善情况。治疗前及治疗后1个月，采用帕金森病统一评分量表(UPDRS)对患者精神、行为、情绪、日常活动、运动功能、并发症进行评价。结果所有患者的静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态障碍均不同程度缓解，治疗过程中及治疗后患者各项生命体征均较平稳，均未见抗移植物宿主病。

结论脐带间充质干细胞移植可显著改善帕金森病患者的临床症状。

3、中国医科大学四平医院

中国医科大学四平医院等机构研究者通过颈动脉移植途径将hUC-MSCs植入10 例帕金森病患者体内，发现患者移植前后UPDRS评分显著降低，患者行走姿势、震颤程度，自主运动及坐、起运动能力得到提高， 脐带间充质干细胞治疗能够有效控制帕金森病的发病进程，改善受损的脑组织功能，提高患者生活质量；

4、新乡医学院第三附属医院新乡医学院

第三附属医院神经内二科等机构研究者对15例帕金森患者采用颈动脉穿刺移植hUC-MSCs治疗，移植后1 个月患者UPDRS 分值明显降低，震颤、强直等症状改善明显，提示脐带间充质干细胞治疗可以明显改善患者神经功能。

5、兰州军区兰州总医院兰州军区兰州总医院

干细胞治疗中心收治19例PD患者，给予鞘内注射脐带间充质干细胞治疗， 治疗后患者无明显不良反应，治疗安全性良好，观察治疗后3个月多数患者症状改善，尤其是肌张力增高引起症状改善明显，如强直、姿势、步态、震颤、面容方面。

6、上海交通大学医学院附属仁济医院消化科消化疾病研究所

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科消化疾病研究所；上海交通大学Med-X实验室；解放军455医院干细胞移植中心：选择201008上海455医院干细胞移植中心收治的帕金森病患者8例，男4例，女4例，年龄50~78岁。所有患者均住院治疗，自第2周起应用脐带间充质干细胞进行颈动脉穿刺移植治疗，采用帕金森病统一评分量表对患者移植前后神经功能进行评定，分值越高表示神经功能缺损越严重。

结果8例患者移植后1个月帕金森病统一评分量表分值均明显降低(P<0.05)，主要集中在对震颤、强直的改善，8例患者均未出现移植物抗宿主病。说明脐带间充质干细胞移植可以一定程度地改善帕金森病患者的临床症状，提高患者生活质量。

截止2022年11，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗年龄相关性黄斑变性的临床研究项目有27项。

在全球干细胞治疗帕金森的27项临床试验中，有6项来自中国，干细胞治疗帕金森的医院及机构分别为：中国江苏省苏州市苏州大学第二附属医院神经内科、广州军区广州总医院、河北新疗法生物制药科技有限公司、上海东方医院、上海东方医院、郑州大学第一附属医院。

临床试验的初步数据显示，间充质干细胞在帕金森患者中的应用具有良好的耐受性，并改善了运动功能，是一种很有前途的帕金森治疗方法。

随着我国人均寿命延长和人口结构老龄化，帕金森病患者的数量将不断增加，目前有限的治疗手段将迎来更大的挑战。随着干细胞治疗技术的进步，间充质干细胞有望成为临床治疗帕金森病的新武器。

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