近十年干细胞治疗肝硬化的临床成果展示

肝硬化(liver cirrhosis，LC)是一种常见的慢性肝病，我国是全球肝硬化发病率、死亡率最高的国家。表现为肝细胞变性坏死、纤维组织弥漫性增生、再生结节形成等，最终使肝脏逐渐变形、变硬。晚期常出现上消化道出血、继发感染、腹水、癌变等并发症。

肝硬化是各种肝脏疾病的晚期阶段，近年其发病率和病死率逐渐升高。肝硬化形成的主要因素包括肝炎病毒、酒精性肝炎、自身免疫性肝病等，这些因素均可导致正常肝细胞坏死和肝星状细胞活化，进而造成肝内细胞外基质过度沉积和肝脏结构破坏。

除肝移植外，目前仍缺乏有效的终末期肝硬化治疗方法，因此在肝硬化早期阶段进行有效抗纤维化治疗显得尤为重要。

近年来，随着再生医学的发展，以干细胞移植为主的肝移植替代治疗已成为最具潜力的肝硬化治疗手段。由于干细胞在体内可通过分化为肝细胞、免疫调节、抗炎、抗纤维化、抗氧化应激和抗凋亡等途径促进肝损伤修复；因此，未来干细胞移植有望成为延长肝硬化患者生存率的有效方法。

近年来，基于干细胞移植技术治疗肝硬化成为新的研究热点，国内外学者对此开展了一系列基础及临床研究，并取得了一定成果，为肝硬化的治疗提供了新的选择。本文就近十年干细胞治疗肝硬化的临床研究进展作一综述。

干细胞治疗肝硬化的主要事件

2005年，德国学者首次将干细胞用于肝病治疗，证实干细胞可以促进肝脏再生。随后，国内外学者进行了大量干细胞移植治疗肝脏疾病的临床探索研究。

2014年，中华医学会医学工程学分会干细胞工程学组发布了我国第1个干细胞移植规范化治疗失代偿期肝硬化的专家共识。共识发布以来，干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的临床证据不断积累。

2021年，华医学会医学工程学分会干细胞工程学组再次发布了《干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿的专家共识（2021）》。

近十年干细胞治疗肝硬化临床案例研究进展

2013年，天津医药期刊发表了一篇脐带血干细胞移植治疗非肝炎后肝硬化的临床研究^[1]。

目的：探讨脐带血干细胞经肝动脉灌注移植治疗非肝炎后肝硬化的临床疗效。

方法：12例非肝炎后肝硬化失代偿期患者,经肝动脉灌注人脐带血干细胞悬液10～15mL，术前1周，术后1周、1个月及3个月观察丙氨酸转氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、纤维蛋白原(FIB)水平变化，同时观察临床症状及体征的改善情况。

结果：脐带血干细胞经肝动脉灌注移植治疗非肝炎后肝硬化安全可靠，近期疗效显著。

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2014年，中国全科医学在中国知网发表了一篇脐血间充质干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的临床疗效观察的论文^[2]。

目的：探讨脐血间充质干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的临床疗效。

方法：选择2009年8月—2011年2月在郑州大学附属郑州市中心医院就诊的失代偿期肝硬化患者46例，采用随机数字表法分为治疗组24例，对照组22例。对照组患者给予常规治疗,治疗组在常规治疗基础上加用脐血间充质干细胞移植治疗。观察两组患者治疗前，治疗1、2、4、8\12周时血浆清蛋白、前清蛋白、总胆红素水平变化及不良反应发生情况，并于治疗前、治疗12周时对治疗组患者进行SF-36量表(中文版)评分。

结果：脐血间充质干细胞移植治疗失代偿期肝硬化安全有效，能有效改善患者肝功能和生活质量，延缓其病程进展。 

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2015年，中华细胞与干细胞杂志(电子版)发表了一篇干细胞移植治疗肝硬化的临床研究的论文^[3]。

目的：观察外周血干细胞及脐带血干细胞移植治疗肝硬化的临床疗效。

方法：选取2009年8月至2010年6月期间在成都军区总医院消化内科行干细胞治疗的失代偿期肝硬化患者34例，对患者进行自身对照的临床研究，外周血干细胞移植14例，脐带血干细胞移植20例，并比较两种干细胞治疗肝硬化的疗效。将干细胞通过肝动脉途径植入患者肝脏内，于移植后2周、4周、8周进行肝功能、凝血指标检测，并于4周及8周行腹部B超及胃镜检查，观察患者移植后不同时间症状改善情况及术后不良反应的发生情况。对移植术后生化指标的改变，采用非参数Firedman检验及t检验进行统计学分析。

结论：干细胞移植治疗失代偿期肝硬化是一种安全、有效的方法，尤其是在提高白蛋白水平及改善凝血功能方面有很好的疗效，可作为肝移植治疗的过渡或补充治疗。

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2016年，安徽医科大学学报报道了一篇脐血干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的疗效及安全性评价的临床研究综述^[4]。

目的：观察脐血干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的疗效及安全性。

方法：收集失代偿期肝硬化患者80例，其中50例患者自愿选择脐血干细胞移植作为观察组，在内科保守治疗基础上给予脐血干细胞移植治疗；30例患者选择内科保守治疗作为对照组。随访观察监测两组患者的一般情况、临床症状以及肝功能、凝血功能、甲胎蛋白等指标。对比分析两组患者治疗后1、6、12个月的疗效。

结果：1治疗12个月后,观察组76%(38/50)患者治疗后精神状态、乏力、食欲等相关临床症状及黄疸、腹水等体征有所改善；对照组40%(12/30)患者经治疗后上述症状及体征有所改善；2观察组在治疗后1、6、12个月时肝功能各项指标[白蛋白(ALB)、白蛋白/球蛋白(A/G)、总胆红素(TBil)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)]、凝血酶原活动度(PTA)与治疗前比较逐渐好转(P<0.05)。

结论：脐血干细胞移植治疗失代偿期肝硬化疗效明显、安全性好,并且优于内科保守治疗。 

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2017年，实用肝脏病杂志刊发了一篇人脐带血干细胞治疗失代偿期酒精性肝硬化临床观察的文章^[5]。

目的：观察人脐带血干细胞治疗失代偿期酒精性肝硬化患者的安全性及对肝功能的改善作用。

方法：选择失代偿期酒精性肝硬化患者80例,随机分为治疗组40例和对照组40例。对照组行护肝治疗,治疗组在此基础上经股动脉插管至肝固有动脉,注入脐带血单个核细胞1⁵×107治疗。

结论：人脐带血干细胞治疗失代偿期酒精性肝硬化患者可以改善肝脏的合成功能，安全性好。

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2018年，一项来自解放军第105医院感染科临床研究表明：多次接受脐带间充质干细胞移植治疗可改善失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，安全性可行^[6]。

在60例乙型肝炎肝硬化患者中，接受单次HUC-MSCs肝内移植治疗2例，接受多次细胞移植治疗20例，另20例对照组接受常规内科治疗。在随访12个月和24个月后，三组肝功能指标变化的比较：单次移植组血清ALB水平显著高于对照组；在随访36个月结束时，多次移植组血清TBIL、ALB、INR和Child-Pugh评分与单次移植组和对照组相比，均有显著统计学差异；在随访36个月结束时，多次接受细胞移植患者肝脏最大平扫面积较对照组显著增大，脾脏长度和厚度较对照组显著缩小。

在肝内移植后，脐带间充质干细胞可直接到达受损的肝损伤部位，一方面可分化成新的肝脏功能细胞，或还能“催醒”自身肝脏细胞；另一方面，通过脐带间充质干细胞分泌的各种细胞因子，修复和营养受损的干细胞。

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2019年，中国知网在刊发了一篇新乡医学院进行了一项脐带间充质干细胞移植治疗终末期肝硬化的临床疗效观察的论文^[7]。

目的：通过对比分析,初步研究终末期肝硬化患者通过脐带间充质干细胞移植治疗后的临床疗效及安全性。

方法：选择2014年至2016年在本院治疗,并经临床诊断为肝硬化终末期(CTP B和C级)患者70例,随机分为2组,各35例。1组为为对照组,进行常规药物治疗。1组为干预组,除常规药物治疗外,同时经肝动脉介入移植脐带间充质干细胞;分别于治疗前及治疗后1、2、4、8、12周对两组患者的血清谷丙氨酸转移酶(ALT)、血清白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、血氨(AMON)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)水平、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(Fbg)水平的变化情况，临床症状改善情况及不良反应进行随访，并对比分析。

结果：脐带间充质干细胞移植治疗终末期肝硬化能够改善患者的肝功能指标及凝血指标，改善患者的临床症状，提高患者生活质量，并且具有一定的安全性。 

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2020年，中国肝脏杂志刊发了一篇脐带间充质干细胞治疗失代偿期肝硬化12例临床疗效观察的文章^[8]。

目的：探讨脐带间充质干细胞在失代偿期肝硬化治疗方面的疗效。

方法：采用贴壁法分离培养脐带间充质干细胞,静脉输注移植入12例乙型肝炎失代偿期肝硬化患者体内,观察临床症状,检测肝功能指标(ALT、AST、总胆红素、白蛋白、胆碱酯酶)的变化。

结果：治疗后12周,试验组肝功能指标评估改善显著高于对照组(P<0.05)，其中白蛋白指标改善尤为明显(治疗前。

结论：脐带间充质干细胞移植安全可行，并能够有效改善肝硬化患者临床症状，对肝组织功能具有良好的修复作用。

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2021年，国内王福生院士的最新研究结果显示，脐带间充质干细胞显著改善失代偿性肝硬化的肝功能及长期生存率。相关研究结果（预印本）在国际肝病学杂志（Hepatology International）审议中^[9]。

共有219例患者纳入研究，其中108名患者接受干细胞治疗，111名患者作为对照组，并进行了长达75个月的随访。结果显示，脐带间充质干细胞可以减轻肝素的氨基转移，明显改善肝脏功能，并且干细胞治疗组的总体生存率高于对照组。这一研究给间充质干细胞治疗肝硬化的安全性和有效性提供了新的证据。

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2022年，福建医科大学附属第一医院干细胞临床研究机构及肝内科申报的 “一项评价脐带间充质干细胞治疗失代偿期肝硬化的有效性和安全性的前瞻性临床对照研究”通过国家卫健委及国家药监局审查并获得备案^[10]。此前，国内已经有多个干细胞治疗的备案项目：

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2023年，武汉大学人民医院江应安教授、解放军总医院第五医学中心石磊教授等研究者合作，对13项间充质干细胞治疗肝硬化、慢性肝衰竭急性发作（ACLF）的临床研究进行了荟萃分析^[11]。

结果表明，间充质干细胞的治疗安全，并且可以改善终末期肝病患者的肝功能和生存率。

荟萃分析干细胞治疗肝硬化安全有效

这项荟萃分析对过去10年内的13项临床研究进行了综合评估，涉及854名患者。这些研究主要关注了MSC治疗对肝功能的影响，同时评估了骨髓和脐带来源的MSC对逆转肝硬化或拯救急慢性肝衰竭患者的效果。

研究结果显示，MSC治疗能够显著改善患者的肝功能参数，如MELD评分、TB水平和ALB水平。与常规治疗相比，这意味着MSC治疗可以有效地恢复肝脏的正常功能，从而提高患者的生活质量。

此外，干细胞治疗还能显著提高肝硬化和ACLF患者的生存率。这一发现对于那些无法接受肝移植或其他传统治疗的患者来说，无疑带来了新的希望。

更进一步的亚组分析显示，相比肝硬化患者，ACLF患者在多数时间点上从MSC治疗中受益更多。本研究表明间充质干细胞治疗可能为ACLF的治疗提供另一种潜在的选择。

值得注意的是，这些研究中并没有报告间充质干细胞治疗引发的任何严重副作用或不良事件。这进一步证实了MSC治疗的安全性，使其成为一个可靠的治疗选择。

结论：总的来说，这项荟萃分析为干细胞治疗肝病提供了有力的证据，显示其在改善肝功能和提高生存率方面的潜在益处。

随着全球范围内临床研究深入开展，干细胞疗法将在肝病干预中发挥愈发重要的作用，希望未来间充质干细胞治疗能够成为肝病治疗的新方向，改善我国肝病防治现状。

参考资料：

[1]杨彦林,王树平,王丽华等.脐带血干细胞移植治疗非肝炎后肝硬化的临床研究[J].天津医药,2013,41(01):67-68.

[2]公建庄,杜晨旭,陈雅宁等.脐血间充质干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的临床疗效观察[J].中国全科医学,2014,17(20):2392-2395.

[3]贺莉,乔丽娟,曾维政等.干细胞移植治疗肝硬化的临床研究[J].中华细胞与干细胞杂志(电子版),2015,5(01):41-45.

[4]周诗君,叶英,李家斌.脐血干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的疗效及安全性评价[J].安徽医科大学学报,2016,51(07):1035-1038.DOI:10.19405/j.cnki.issn1000-1492.2016.07.026.

[5]周新人,王方,云升皓等.人脐带血干细胞治疗失代偿期酒精性肝硬化临床观察[J].实用肝脏病杂志,2017,20(02):232-233.

[6]张骏飞,宋海燕,陈曦等.多次人脐带间充质干细胞移植治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者临床研究[J].实用肝脏病杂志,2018,21(05):693-696.

[7]赵小丽. 脐带间充质干细胞移植治疗终末期肝硬化的临床疗效观察[D].新乡医学院,2019.DOI:10.27434/d.cnki.gxxyc.2019.000352.

[8]薛超,马文娜,孙庆文等.脐带间充质干细胞治疗失代偿期肝硬化12例临床疗效观察[J].肝脏,2020,25(01):66-68.DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2020.01.024.

[9]Mesenchymal Stem Cell Therapy in Decompensated Liver Cirrhosis: A Long-Term Follow-up Analysis of the Randomized Controlled Clinical Trial，https://www.researchsquare.com/article/rs-293044/v1

[10]DOI：10.1186/s13287-023-03494-2

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