干细胞治疗1型糖尿病，多个临床案例表明干细胞可有效保护胰腺β细胞功能

近期，国际期刊杂志《干细胞转换医学》Stem Cells Translational Medicine发表了一篇《临床研究表明干细胞治疗可保护1型糖尿病患者的β细胞》的文献综述。

在这篇文章中，我们提出了沃顿胶间充质干细胞（WJ-MSC）治疗1型糖尿病的作用机制，这些机制可能介导其观察到的保护β细胞功能和预防1型糖尿病进展的能力，并为临床环境中的进一步研究提供建议。我们还强调了沃顿胶间充质干细胞与其他成人间充质干细胞相比在治疗应用中的功效。最后，我们建议国际组织管理的多中心参与实施细胞治疗安全实践和患者福利的指南。

介绍：1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，其并发症降低了患者及其家人的生活质量。1型糖尿病的治疗方案仅限于胰岛素治疗和胰岛移植；这些方案并不注重保护β细胞功能和内源性胰岛素，导致并发症风险大幅增加。为了解决这个问题，最近的方法涉及使用细胞治疗干预，通过保留胰腺β细胞功能来防止T1D的恶化。

间充质干细胞（MSCs）是一种相对较新的细胞疗法选择，它在治疗包括糖尿病在内的多种疾病方面受到医学界的广泛关注。

值得注意的是，从胎儿组织中分离出来的间充质干细胞在再生医学应用中具有优越性，因为与成体细胞不同，它们具有更高的增殖率、寿命和免疫特权。此外，胎儿间充质干细胞具有胚胎干细胞的性质，并能表达多能性标记，如NANOG、Oct3/4和Sox2，这些都是人类胚胎干细胞的特征。然而，从胎儿组织和胎盘/子宫内膜分离间充质干细胞并不太适合临床应用，这分别是由于与胎儿分配相关的伦理问题，以及与母体细胞的视角异质性。

由于脐带组织也被视为医疗废物，因此脐带组织的使用是值得赞赏的。值得一提的是，脐带血和羊水来源的间充质干细胞与脐带基质间充质干细胞（又称沃顿果冻来源间充质干细胞，Wharton jelly-derived MSCS，WJ-MSCs）具有相似的特征，但由于其频率低、增殖率低和培养限制，在临床应用中的吸引力较小。

总而言之，沃顿氏果冻来源间充质干细胞是用于治疗1型糖尿病有潜力的间充质干细胞来源。

干细胞治疗1型糖尿病的临床证据

2023年，卡尔森等人最近发表了一项通过ProTrans治疗新发T1D成人同种异体沃顿胶源性间充质干细胞 (WJ-MSC) 的临床试验结果，进行了一项I/II期联合试验。其中静脉注射剂量不断增加的同种异体WJ-MSC，随后进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究。纳入标准包括无慢性并发症或病毒感染、被诊断为1型糖尿病（<2岁）且空腹血浆C肽浓度>0.12nM的成年患者（年龄18-40岁，BMI<30）。最初，患者接受低剂量（25×106）的WJ-MSC。

然后，患者被分为两组，三名参与者接受100×106细胞，三名参与者接受200×106细胞。根据初步研究的安全性结果，使用介入系统进行了随机、双盲、安慰剂对照试验。ProTrans技术包括一袋从不同脐带捐献者中分离出来的解冻的WJ-MSC，将其与盐水溶液混合并与标准输血袋配对，最后通过静脉注射给患者。

与此同时，对照安慰剂参与者接受了5%wt/vol人血清白蛋白，但不含细胞产物。Carlsson和Svahn的干预设计非常详细。在12个月的随访期间，作者观察到安慰剂治疗个体的C肽水平显着下降（较基线值降低47%）。另外，接受ProTrans干预的患者C肽水平仅下降10%。这项研究表明，同种异体沃顿胶源性间充质干细胞 (ProTrans) 是治疗新发1型糖尿病的安全方法，并具有保留β细胞功能的潜力。

2013年，Hu等人对年龄<25岁的新发T1D患者进行了一项随机、双盲研究。

最初，所有患者均接受强化胰岛素治疗，以维持血糖基线控制。然后，干预组患者静脉注射WJ-MSCs，对照组患者静脉注射生理盐水。这些治疗在4周内进行了两次。所有患者均按月和季度进行随访，为期24个月。与Carlsson等人类似，没有检测到不利条件。在临床上，与对照组相比，接受WJ-MSC的患者在干预期间表现出HbA1c显着降低、空腹C肽和C肽/葡萄糖比率水平升高、胰岛素需求量显着降低。

2016年，蔡等人对年龄18-40岁、有≥2年且≤16年T1D病史且无相关并发症的患者进行了一项试点随机对照开放临床研究。

在干预之前，所有患者均接受了为期3个月的强化胰岛素治疗、运动和健康饮食。然后，将患者随机分为干预组和对照组，干预组通过胰动脉输注接受 WJ-MSC和BM-MSC，对照组则不应用细胞治疗。两组均采用标准临床治疗。19名患者每3个月接受一次为期12个月的随访。作者报告称，干预组的胰岛素和C肽水平显着增加。此外，干预组的HbA1c、空腹血糖和每日胰岛素需求量均显着改善。

2021年，Lu等人对年龄为8-55岁的成人发病（>18岁）和青少年发病的T1D患者进行了一项开放标签平行组、非随机临床研究。

所有参与者均接受强化胰岛素治疗。随后，干预组接受WJ-MSCs静脉输注，3个月后进行第二剂，而对照组则持续接受强化胰岛素治疗。每3个月对患者进行一次随访，为期12个月。20作者报告称，干预组中近50%的患者空腹C肽水平较基线增加了10%。相对于对照组，接受WJ-MSC治疗的成年患者餐后C肽的百分比变化显着增加。对于新近发病的T1D患者，重复静脉注射同种异体UC-MSC是安全的，并且与单独的标准治疗相比，在诊断后的第一年可能会更好地保存胰岛β细胞。

总之，尽管上述试验的实验设计存在差异，但所有试验都得出了WJ-MSC临床应用的安全性和有效性，以及它们保留β细胞功能和预防T1D长期进展的能力。然而，作者没有研究所应用的WJ-MSC的细胞动力学和可塑性，也没有探索这些细胞如何介导观察到的表型。

临床总结的经验

值得注意的是，目前的方法为治疗T1D的临床项目的开发奠定了基础。在Carlsson等人当前的试验中，单次输注WJ-MSC足以将内源性胰岛素保存在新发T1D成年患者一年内。这些结果是前所未有的，因为在其他现有的临床试验中，需要多次输注才能实现餐后C肽和Hb1Ac水平的改善。

尽管间充质干细胞在治疗各种疾病的成功临床试验中得到了显着的应用，但仍存在一个严重的问题，即大多数静脉注射的间充质干细胞最终会进入肺部，并且也在肝脏和脾脏中检测到组织。事实上，系统应用的间充质干细胞的生物分布仍然难以捉摸，需要进一步深入研究以证明所观察到的间充质干细胞的治愈能力。值得一提的是，由于其丰富的外泌体、信号蛋白和microRNA含量，将少量MSC归巢到靶器官内可能足以刺激恢复过程。因此，系统施用MSC最主要的治疗效果可能是通过其旁分泌信号传导、细胞间相互作用以及可能分化为特殊细胞类型以替代体内受损或患病细胞。

一般来说，间充质干细胞的给药途径很可能在决定哪些作用机制最重要方面发挥着作用。例如，静脉注射的间充质干细胞更有可能通过旁分泌信号发挥作用，而直接注射到组织中的间充质干细胞更有可能分化成特殊的细胞类型。值得注意的是，这些方法仍处于开发的早期阶段。需要更多的研究来确定临床应用的 MSC 的最佳给药途径和剂量。

间充质干细胞临床应用成功的另一个关键因素是其来源。为了阐明MSC来源对于前瞻性临床试验和再生潜力的根本重要性，Ganguly等人比较了WJ-MSC、BM-MSC和脂肪组织AD-MSC的转录组-蛋白质组完整性。多参数分析表明，WJ-MSC通过激活抗炎标记物和分泌免疫细胞介质来促进强大的宿主先天免疫反应。另一方面，成体间充质干细胞被发现能够刺激宿主血管生成信号级联反应，因为它们富含与细胞外基质重塑相关的因子。这些数据共同强调了分子特征对于表征MSC疗法在临床应用中的重要性。

干细胞治疗1型糖尿病可能机制

目前，沃顿-间充质干细胞的确切作用机制尚未得到很好的阐明。我们预计，沃顿-间充质干细胞可能对所观察到的益处做出几种可能的解释（图1）。

其中一种解释是，沃顿-间充质干细胞会释放多种可调节免疫系统的因子，如白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）和/或前列腺素E2。释放出的生长因子可能会促进现有β细胞的增殖，或至少部分增殖了FoxP3+调节性T细胞（Tregs），Tregs是辅助性T细胞的一个特殊亚群，在减轻T1D自身免疫方面起着关键作用。另一种可能的解释是，沃顿-间充质干细胞可分化和/或介导残留祖细胞分化为新的β细胞。

此外，WJ-间充质干细胞的因子可促进其他胰腺细胞（如α和δ细胞）命运的改变，使其能够转分化为β细胞。

对未来干细胞治疗1型糖尿病临床试验的建议

最后，干细胞在临床试验中的使用似乎正在推动治疗1型糖尿病的新时代。因此，我们鼓励研究人员探索引入的WJ-MSC的作用机制、其细胞因子谱以及胰腺β细胞的质量和功能。此外，临床试验还应招募具有长期T1D病史且持续残留功能性β细胞的参与者。

我们还相信，国际社会和组织的参与将非常有利于实施有关细胞治疗安全实践的指南和共识。

结论：沃顿胶-间充质干细胞是一种很有前景的细胞治疗药物。除了治疗效果，临床试验还应关注细胞动力学和动力学，以了解WJ-MSC的作用机制。此外，多中心临床研究应采用大型多种族队列，并招募长期患有T1D的患者。

参考资料：Ashraf Al Madhoun, Lubaina Koti, Neus Carrió, Maher Atari, Fahd Al-Mulla, Clinical Application of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Preserves β-cells in Type 1 Diabetes, Stem Cells Translational Medicine, 2023;, szad077, https://doi.org/10.1093/stcltm/szad077

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