推进糖尿病治疗：间充质干细胞在胰岛移植中的作用

糖尿病是一种普遍存在的全球健康挑战，对社会和经济福祉产生重大影响。胰岛移植越来越多地被认为是一种可行的1型糖尿病治疗方法，旨在恢复内源性胰岛素的产生并减轻与外源性胰岛素依赖相关的并发症。

FDA批准了首个源自已故捐献者的同种异体胰腺胰岛细胞治疗产品Lantidra，标志着胰岛移植的一项重大创新，为尽管接受了强化糖尿病管理但仍与严重低血糖作斗争的T1D患者带来了新的希望。

这一进展不仅标志着移植技术的突破，而且为无法达到所需糖化血红蛋白水平的成年T1D患者提供了有效的替代治疗。

胰岛移植是一种创新治疗方法，可为1型糖尿病患者恢复内源性胰岛素生成，减少对外源性胰岛素的依赖并预防长期并发症。这种微创方法已显示出超越传统治疗方法的有效性，一些中心报告称，五年后超过50%的患者不再依赖胰岛素。然而，仍然存在挑战，包括供体细胞稀缺、移植后因血液介导的即时炎症反应、缺氧和缺血-再灌注损伤而导致的大量细胞损失，以及免疫抑制剂的并发症。因此，实现最佳血糖控制通常需要多次移植。

推进糖尿病治疗：间充质干细胞在胰岛移植中的作用

再生医学领域的最新进展已将间充质干细胞 (MSC) 确定为克服这些障碍的关键因素。由于具有多能性、免疫调节特性和低免疫原性，来自骨髓、脂肪组织和脐带血的MSC已证实具有提高胰岛移植物存活率、调节免疫反应以及促进组织修复和血管生成的潜力。

它们能够分化成不同类型的细胞（例如产生胰岛素的细胞）并分泌大量再生因子，这证明了这一点，使其成为与胰岛联合移植的有希望的候选者。MSC的免疫调节特性对于调节免疫反应和促进组织修复至关重要，这一点已得到广泛证实，表明移植排斥风险显著降低。

此外，MSCs的治疗多功能性已在多种疾病环境中得到探索，包括心血管疾病和肝损伤，进一步证明了其在再生医学领域的广泛潜力。

这篇综述不仅强调了间充质干细胞通过胰岛移植增强糖尿病治疗的潜力，而且还解决了持续存在的挑战，例如间充质干细胞异质性和治疗优化的需要。这一发现强调了人工智能和scRNA-seq等先进方法克服这些障碍的前景，表明MSC疗法可以在未来提供更有效、个性化的糖尿病治疗解决方案。

间充质干细胞的背景

间充质干细胞的治疗分子和机制

间充质干细胞源自骨髓、脂肪组织、脐带和牙龈，由于其独特的分化能力，能够分化为组织修复和再生所必需的多种细胞类型，因此在再生医学中发挥着至关重要的作用。

MSC具有显着的免疫调节作用，通过分泌具有免疫抑制和抗炎特性的生物活性因子影响先天性和适应性免疫系统，这凸显了它们的重要性。这些细胞可以分化成各种不同的细胞类型也很重要，特别是在通过支持移植物存活、调节免疫反应和促进组织修复和血管生成来解决T1D和增强胰岛移植结果时。

MSC衍生的细胞外囊泡 (EV)：拓宽治疗前景

MSC衍生的EV的潜力不仅限于糖尿病，还包括缺血性中风和骨关节炎等疾病，这证明了MSC的广泛应用。临床研究已证实MSC具有进化为胰岛素生成细胞和分泌愈合因子的能力，使它们成为T1D治疗的关键参与者。

间充质干细胞改善胰岛移植结果

在用于治疗糖尿病的胰岛移植中，MSC发挥着至关重要的作用，可保护胰岛细胞并改善同种异体和异种移植的结果。分泌的多种分子（包括生长因子和免疫调节剂）有助于提高移植效果和存活率。在再生过程中，这些分泌因子促进组织重塑并促进细胞稳态。

MSC的这种多方面作用解决了胰岛移植中的关键挑战，包括减少移植排斥和改善移植物性能，从而提高糖尿病治疗的效果。此外，MSC在新型治疗策略中的潜力标志着糖尿病管理的进步，表明MSC是再生医学和自身免疫治疗的重要组成部分。MSC在通过胰岛移植改善糖尿病患者预后方面的作用至关重要，因为它们强调了这些细胞的广泛治疗潜力并为糖尿病护理进步开辟了新途径。

MSCs在胰岛分离和培养过程中的保护作用

它在分离和培养过程中保护胰岛活力的能力至关重要，因为它可以减轻缺氧和炎症应激，而缺氧和炎症应激是胰岛损伤的关键因素。将胰岛与MSCs共培养不仅可以保留胰岛功能，还可以通过维持胰岛素分泌和细胞活力来改善移植结果。

MSCs在改善1型糖尿病治疗内部微环境中的作用已得到充分研究。MSCs有助于在分离和培养过程中保护胰岛活力，并减轻缺氧和炎症应激，而缺氧和炎症应激是胰岛损伤的关键因素。将胰岛与MSCs共培养不仅可以保留胰岛功能，还可以通过维持胰岛素分泌和细胞活力来改善移植结果。

通过MSC驱动的免疫调节和血管生成增强胰岛移植

MSC可以改善胰岛移植后的内部微环境，减少炎症并改善患者的预后。这些细胞在移植后减轻血液介导的炎症反应的能力对于T1D患者走向胰岛素独立性至关重要。通过减轻移植相关的应激和减少β细胞损伤，间充质干细胞发挥着关键作用。此外，可溶性免疫调节因子的分泌至关重要地抑制免疫排斥，促进移植物耐受。

MSCs在胰岛移植中的协同作用是多方面的，不仅强调了它们的抗炎作用，而且强调了它们对血管生成的关键贡献。分离后，胰岛会发生血管化损失，增加对应激源的敏感性，例如即时血液介导的免疫反应、缺氧和缺血-再灌注损伤，这会导致细胞凋亡和坏死。MSCs促进快速血管重建；分泌VEGF、Ang-1、bFGF 、KGF、IGF-1、IGF-2和HGF等因子；对血管生成和增强胰岛移植物存活率和功能至关重要。MSC 可通过激活AKT/MAPK信号转导和上调VEGFR信号转导来促进血管生成。 

间充质干细胞治疗糖尿病的临床应用

2021年10月18日，生物科技巨头Vertex宣布：他们利用同种异体干细胞衍生出的胰岛β细胞（VX-880疗法），对一位遭受Ⅰ型糖尿病折磨有40年之久的患者进行了治疗，在移植270天后，这名原本“胰岛失灵”的患者已经完全停止了胰岛素的使用。

2021年，南京市鼓楼医院内分泌科朱大龙教授团队，在Stem Cell Research & Therapy发表了《脐带间充质干细胞在1型糖尿病重复移植：一项开放、非随机、平行对照临床试验》。

53例（成人33，青少年20） 1型糖尿病（T1DM）患者参与该研究。MSCs组27例接受治疗，对照组26例。MSCs组剂量，1×106/kg，静脉输注2次，间隔3个月。

随访1年，11名（11/27，40.7%）MSCs受试者组的达到临床缓解，显著高于对照组（3/26，11.5%）。其中3名MSCs治疗的成年人实现不依赖胰岛素，并在3-12个月内保持不使用胰岛素，而对照组没有。MSCs无严重不良反应。研究提示，对于新发T1DM患者，重复1次注射MSCs是安全的，可能有利于保护胰岛β细胞的功能。

2023年10月03日，波士顿，Vertex制药公司(纳斯达克股票代码:VRTX)今天公布了VX-8801/2期临床试验A和B部分患者的长期数据，VX-880是一种研究性干细胞来源的完全分化胰岛细胞，用于治疗患有低血糖意识受损和严重低血糖事件(SHEs)的1型糖尿病(T1D)患者。

在VX-880治疗之前，所有入组的6名患者均患有长期T1D，无内源性胰岛素分泌，平均每天需要34.0单位胰岛素，并且在筛查前一年有复发性严重低血糖事件(SHEs)史。

A部分和B部分的所有患者现在都有超过90天的随访，并在第90天的混合膳食耐量试验(MMTT)中显示出胰岛细胞植入和内源性葡萄糖反应性胰岛素产生。

所有患者的血糖控制均得到改善，包括HbA1c降低，持续胰岛素监测的时间范围改善，外源性胰岛素使用减少或消除。

这两名患者在VX-880输注后至少随访了12个月，因此可以评估该研究的主要疗效终点，在第90天至第12个月期间，HbA1c<7.0%，满足SHEs消除的主要终点标准。

• 第一位患者在第270天至第24个月期间摆脱了胰岛素。这是一个患有T1D近42年的患者，在试验入组之前，每天使用34单位的外源性胰岛素。
• 第二名患者在第180天至第12个月期间摆脱胰岛素。这是一个患有T1D 19年的患者，在试验入组之前，每天使用45.1单位的外源性胰岛素。从第15个月开始，根据研究者的判断，该患者开始每天使用4个单位的基础胰岛素。在数据截止日期之后，第三名患者在180天实现摆脱胰岛素。

迄今为止，VX-880在所有患者中均具有良好的耐受性。大多数不良事件(AE)为轻度或中度，无与VX-880治疗相关的严重AE。如既往报道，1例患者围手术期出现SHEs。研究中没有其他的SHEs 。

多伦多大学外科医学博士Trevor Reichman说:“我们继续对VX-880项目的令人印象深刻的数据感到惊讶，因为所有接受治疗的患者在所有血糖测量方面都有所改善。”

“这代表了一种非常有前途的研究性疗法，具有深远的潜力。”

近日，在我国，在获得国家卫生健康委干细胞临床研究备案的基础上，天津市第一中心医院与北京大学干细胞中心通力合作，成功完成国际首例1型糖尿病受试者化学重编程诱导多潜能干细胞（CiPSC）分化的胰岛样细胞移植手术。

这是我国在干细胞治疗糖尿病领域的一个重大突破。

规划间充质干细胞治疗糖尿病的未来

MSC从早期临床前研究进展到临床应用，既说明了它们的潜力，也说明了MSC治疗的复杂性。尽管取得了进展，但仍存在一些挑战影响其临床成功。在糖尿病治疗中，尤其是胰岛移植，MSC的变异性和适应性需要仔细的临床评估。

由于MSC的来源、制备方法和递送技术不同，其变异性对其在治疗中的标准化和一致性构成了重大挑战。为了最大限度地减少异质性并提高结果的可预测性，重要的是探索策略和潜在指南，例如严格的细胞表征、统一的培养条件和标准化的递送方法。

强调全面质量控制和临床方案标准化的必要性将为推动MSC疗法向更可靠、更有效的临床应用发展提供参考，从而提高其在再生医学和其他领域的效用。

人工智能和scRNA-seq等创新技术是解决这些障碍的有希望的方法，这表明MSC疗法未来可能成为糖尿病的标准、个性化治疗选择（图1）。

AI在MSC临床治疗中的应用

将人工智能整合到间充质干细胞疗法中治疗糖尿病是一个不断发展的领域，结合了两项尖端科学进步。尽管在糖尿病中的直接应用才刚刚起步，但人工智能的预测能力和间充质干细胞的治疗潜力之间的协同作用为更精确和定制的治疗提供了有希望的方向。这种跨学科方法旨在通过利用人工智能优化间充质干细胞治疗结果来加强糖尿病护理，这表明再生医学正在朝着更加个性化和有效的治疗策略迈进。

在间充质干细胞疗法中利用人工智能加速药物发现

数字技术和人工智能对医疗创新有着重大影响，尤其是在药物研发领域。人工智能从头设计生物活性分子的能力有可能提高治疗效果。这些技术进步旨在通过提高关键分子成分和药物靶点的识别来改进MSC疗法，从而提高药物开发的精准度。制药行业与人工智能公司合作开发先进平台，凸显了人工智能在简化药物发现过程中的作用，需要严格的临床验证以确保这些创新的有效性和安全性。

利用人工智能增强MSC疗法的开发

将人工智能融入MSC治疗研究是探索再生医学详细前景的方法策略。人工智能分析大量数据的能力提高了识别MSC分子属性的精确度，这对于旨在修复或再生受糖尿病等疾病影响的组织的再生疗法至关重要。

• 人工智能在自动创建治疗化合物方面的作用代表了提高再生治疗效果的重大进步。
• 人工智能与再生医学研究之间的这种协同作用有望推动新治疗策略的发展，并可能为患有各种慢性疾病的患者带来重大益处。

ScRNA-seq在MSC治疗中的应用

scRNA-seq的出现增强了对MSC的理解和应用。尽管间充质干细胞在再生医学中具有广阔的潜力，并且在临床前模型中取得了成功，但临床试验往往达不到预期，部分原因是间充质干细胞的异质性和不一致的鉴定标准。ScRNA-seq通过实现精确的MSC表征和生物标志物识别并揭示MSC亚簇内的基因表达异质性来弥补关键差距。这些见解对于理解MSC的功能多样性及其在发育、再生和病理学中的作用非常宝贵。

此外，scRNA-seq有助于阐明MSC分化过程中的动态转录变化以及调节其关键功能的复杂信号通路。通过不断发展的分析方法和与组织学研究的整合，促进了这种精确的理解，有望实现更有针对性的基于间充质干细胞的治疗，特别是在糖尿病胰岛移植等复杂治疗中，有助于个性化和有效的干预。

结论

该综述强调了间充质干细胞对胰岛移植治疗糖尿病的重大影响。这一发现强调了间充质干细胞在增强胰岛移植物存活、调节免疫反应以及促进血管生成和组织修复方面的作用，表明它们在糖尿病管理中的应用潜力。

MSC异质性等挑战和治疗应用优化的需求是公认的，人工智能和scRNA-seq等先进技术提供了有前景的解决方案。

间充质干细胞和胰岛移植之间的协同作用被强调为一种基于间充质干细胞的个性化干预的前瞻性方法，为糖尿病治疗策略设定了新方向。

参考资料：Mou L, Wang TB, Wang X, Pu Z. Advancing diabetes treatment: the role of mesenchymal stem cells in islet transplantation. Front Immunol. 2024 Mar 28;15:1389134. doi: 10.3389/fimmu.2024.1389134. PMID: 38605972; PMCID: PMC11007079.

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