2019-2024年期间干细胞治疗1型糖尿病的临床研究进展

随着医学科技的研究发展，我国干细胞领域发展如火如荼，且运用广泛，糖尿病治疗作为其运用方向之一，得到了极大的关注，其主要涉及1型糖尿病、2型糖尿病以及糖尿病血管病变、神经病变、糖尿病足等并发症的治疗。

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全球糖尿病患病率迅速增加，中国糖尿病患病人数占全球第一，但糖尿病的控制率并不理想。过去几十年里，学者对糖尿病的病理生理学进行了深入的探索，发现包括肝脏和脂肪组织在内的胰岛素敏感性受损、脑神经递质功能障碍、微生态失常，以及免疫失调等机制参与了糖尿病的发生及发展。

针对这些机制也研发了多种新型降糖药物，并在临床上取得了较好的疗效。尽管这些降糖药物可以有效改善高血糖，或暂时改善靶组织的胰岛素敏感性，但均缺少逆转胰岛素抵抗和进行性胰岛β细胞功能衰竭的证据。间充质干细胞虽缺少分化成为胰岛素分泌细胞的证据，但可改善胰岛素抵抗、逆转β细胞的去分化，修复受损胰岛β细胞，在2型糖尿病（T2DM）及其并发症治疗中具有潜在价值。但目前存在治疗效果不稳定、疗效持续时间有限的问题。

近日，美国CellTrans公司研发的同种异体来源的胰岛产品获得了美国食品药品监督管理局批准，用于重度低血糖反复发作且糖化血红蛋白（HbA_1c）不达标的成人1型糖尿病（T1DM）患者，成为T1DM治疗首款获批的细胞产品。但由于胰岛移植需终身使用免疫抑制剂、成本高以及供体短缺，胰岛细胞移植治疗T1DM应用仍然受限。

间充质干细胞（MSC）具有促进胰岛修复、减轻胰岛素抵抗及调节免疫的作用，为糖尿病治疗开辟了新途径。

1、干细胞干预修复糖尿病原理是什么？

干细胞是一类具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞或组织器官，医学界称其为”万用细胞”。

干细胞之所以对糖尿病起到很好的干预修复作用，首先是因为干细胞的多项分化能力，可以通过诱导分化成为胰岛β细胞。

胰岛β细胞能增加葡萄糖的穿膜转运，促进葡萄糖在细胞内氧化或糖原合成，降低血糖。

通过回输干细胞增加胰岛β细胞，即可有效调节血糖水平、胰岛素水平、改善胰岛功能和受控的胰岛素抵抗。

除此之外，干细胞的“归巢”效应让其进一步迁移到损伤部位，修复损伤的部位的同时，还可以分泌生长/生物活性因子，潜在

影响局部以及全身生理过程，让肌体由内而外焕发生机。

2、用干细胞干预修复适合治疗哪类糖尿病？

目前，干细胞干预修复主要涉及Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病以及糖尿病血管病变、神经病变、糖尿病足等并发症的治疗。

• 关于Ⅰ型糖尿病：Ⅰ型糖尿病是由T细胞介导的自身免疫反应，进而导致胰岛细胞的缺乏。研究表明：干细胞具有免疫调节作用。
• 利用干细胞的免疫调节作用，纠正Ⅰ型糖尿病的自身免疫，目前在临床应用，并取得了显著的疗效。

• 关于Ⅱ型糖尿病：Ⅱ型糖尿病的发生与外周组织中胰岛素受体的敏感性显著下降有密切关系，导致组织细胞对血糖利用的下降，最终表现为临床常见的血糖水平的显著升高。
• 干细胞治疗糖尿病可以促进胰岛β细胞的再生，保护内源性胰岛β细胞免遭凋亡，并改善外周组织的胰岛素抵抗，降低血糖和糖尿病副反应的风险。

三、近五年干细胞治疗1型糖尿病的临床研究进展

本篇文章主要总结近五年国内外干细胞治疗1型糖尿病的临床研究进展。

2019年干细胞治疗1型糖尿病的临床案例

2019年，美国《时代》周刊将干细胞治疗糖尿病纳入改变未来十大医疗的12大创新发明列表中。

2019年，国家期刊杂志《CHRISMED 健康与研究杂志》发表了一篇利用自体间充质干细胞治疗1型糖尿病的临床案例报告，本报告描述了一名17岁女性患者的病例，该患者的血糖水平波动且糖基化血红蛋白高，对常规疗法没有反应。

根据我们的观察，在接受自体间充质干细胞治疗1年后，患者在继续饮食和运动方案的同时，血糖水平控制得到改善，总体健康状况也得到改善。患者对胰岛素的需求也逐渐减少，随后可以停止使用胰岛素。因此，我们推测，自体MSC的给药可能导致胰腺再生，并对抗胰岛细胞抗体产生辅助免疫调节作用。

间充质干细胞 (MSC) 具有免疫调节和促血管生成特性，可能有助于阻止β细胞破坏。此外，MSC可以保留残留的β细胞质量并促进内源性β细胞再生。这些细胞能够分化为对葡萄糖有反应的胰岛素分泌细胞，使其成为治疗和预防1型糖尿病并发症的理想候选者。

2020年干细胞治疗1型糖尿病的临床案例

2020年8月19日，美国Salk研究人员在《Nature》上发布了一项重要研究成果：研究人员利用干细胞技术，成功制造出了第一批能够躲避免疫系统的人类胰岛素分泌胰腺细胞簇，这些“免疫保护”细胞簇一旦移植到人体内，患者无需再服用免疫抑制药物，这为治疗1型糖尿病患者带来了新曙光。

2020年10月10日，四川大学华西医院在《糖尿病研究杂志》发表了一篇干细胞治疗1型糖尿病的疗效和安全性：最新的系统评价和荟萃分析综述。

方法：我们系统地检索了Medline、EMBASE、Cochrane临床研究中心注册库、ClinicalTrials.gov、Web of Science、万方数据、中国知网、维普数据库和中国生物医学文献数据库（SinoMed）中2019年3月19日之前发表的相关研究，研究结果包括血糖控制参数（即糖化血红蛋白（HbA1c）水平和胰岛素剂量）、β细胞功能（即空腹C肽水平和C肽浓度曲线下面积（AUCC））和不良事件的相对风险。使用RevMan 5.3和Stata 12.0进行统计学分析。

结果：最终共纳入5个随机对照试验（RCT）和8个非随机同期对照试验（NRCCT），共396例受试者，被纳入荟萃分析。在RCT中，干细胞治疗可显著降低HbA1c水平，提高空腹C肽水平。干细胞治疗还可减少治疗后6个月的胰岛素用量。NRCCT也得到了一致的结果。此外，RCTs显示干细胞治疗不会增加胃肠道症状的相对风险和感染。然而，NRCCTs显示干细胞治疗增加了胃肠道症状的相对风险。

结论：针对1型糖尿病的干细胞疗法可改善血糖控制和β细胞功能，而不会增加严重不良事件的风险。干细胞疗法还可能在短期内（3-6个月）减少胰岛素剂量。

2021年干细胞治疗1型糖尿病的临床案例

2021年10月18日，总部位于波士顿的福泰制药公司(Vertex Pharmaceuticals Incorporated)宣布，在麻省总医院进行的VX-8801/2期临床试验中的首例1型糖尿病患者（T1D）获得积极数据。

在接受单剂治疗后第90天时，这名1型糖尿病患者恢复了胰岛素生产，并且将每天胰岛素使用量减少91%，血糖控制得到显著改善。报道指出，这是首次试验数据证实这一细胞疗法可显著恢复T1D患者的胰岛细胞功能。

在这项研究中，受试患者40年前被诊断为T1D，并具有胰岛素依赖性。在治疗前的一年里，这位患者有五次严重的、可能危及生命的低血糖。在接受VX-880之前，患者每天服用34单位的胰岛素，并且没有检测到空腹和刺激的c肽水平。这表明病人没有自己产生胰岛素。

患者接受了单次注射VX-880，剂量为目标剂量的一半，同时接受免疫抑制治疗。用药后多项指标均有显著改善，包括空腹和刺激的c肽增加，血糖控制改善。减少了对医用胰岛素的需求，治疗的耐受性良好。

Vertex公司细胞和遗传疗法执行副总裁兼首席执行官Bastiano Sanna表示:“从第一个使用VX-880治疗的患者身上获得的结果是前所未有的。“让这些结果真正引人注目的是，它们是在目标剂量的一半的情况下实现的。“虽然还处于早期阶段，但这些结果支持了我们VX-880临床研究的继续进展，以及未来使用我们封装的胰岛细胞的研究，这有可能实现在不需要免疫抑制的情况下使用。”

试验结果分析

1、患者通过肝门静脉输注与标准免疫抑制剂同时给予治疗药物的一半靶剂量。然后在90天内测量空腹c肽、糖化血红蛋白和7天平均每日胰岛素剂量。空腹c肽在治疗后很快被记录，并在第90天迅速增加。糖化血红蛋白和每日胰岛素剂量也随时间下降。

2、采用混合膳食耐受试验(MMTT)定量c肽水平，在基线和第90天评估胰岛细胞功能。MMTT是胰岛素产生的直接标志。空腹和受刺激的c肽水平在基线时无法检测到，这意味着没有内源性胰岛素产生。

3、接受治疗后第90天，c肽为280 pmol/L，表明基础胰岛素生产恢复。MMTT刺激后，其峰值为560 pmol/L，表明治疗恢复了葡萄糖反应性胰岛素的产生。

4、第90天，糖化血红蛋白从基线的8.6%改善到7.2%。每日胰岛素剂量从治疗前的每天34个单位降至第90天检查时的7天内平均每天2.9个单位。每天外源性胰岛素的使用减少了91%。

同年，2021年，南京市鼓楼医院内分泌科朱大龙教授团队，在Stem Cell Research & Therapy发表了《脐带间充质干细胞在1型糖尿病的 治疗：一项开放、非随机、平行对照临床试验》。

53例（成人33，青少年20）1型糖尿病（T1DM）患者参与该研究。MSCs（间充质干细胞）组27例接受治疗，对照组26例。MSCs组剂量，1×10⁶/kg，静脉输注2次，间隔3个月。

随访1年，11名（11/27，40.7%）MSCs受试者组的达到临床缓解，显著高于对照组（3/26，11.5%）。其中3名MSCs治疗的成年人实现不依赖胰岛素，并在3-12个月内保持不使用胰岛素，而对照组没有。MSCs无严重不良反应。研究提示，对于新发1型糖尿病患者，重复1次回输MSCs是安全的，可能有利于保护胰岛β细胞的功能。

2022年干细胞治疗1型糖尿病的临床案例

2022年，发表在《Cell Stem Cell》杂志上的研究让I型糖尿病患者的治愈成为可能。由干细胞分化培养而来的胰岛细胞在26名1型糖尿病患者体内分泌了胰岛素。这个里程碑的成果无疑为成千上万名1型糖尿病患者带来了希望。

温哥华总医院糖尿病中心主任Thompson博士表示，“干细胞让1型糖尿病患者治愈成为可能。这项研究是一项重大的科学突破，通过最先进技术帮助1型糖尿病患者找到了治愈方法。”

2022年，在美国糖尿病协会(ADA)的年度科学会议上，制药公司Vertex再次公布了其在研干细胞产品VX-880治疗1型糖尿病的1/2期多中心、单臂、开放临床试验中首批两名患者的详细随访数据，引起不小轰动。

第一例患者是一名患有1型糖尿病40多年的64岁男性，治疗后9个多月，他的糖化血红蛋白（HbA1c）处于正常范围，已经无需使用任何外源性胰岛素。

第二例是一名患有1型糖尿病10.7年的35岁女性，治疗后5个月，胰岛素使用量减少了30%，血糖处于正常范围内的时间显著增加。值得一提的是，两名患者都只接受了VX-880目标剂量的一半。

2023年干细胞治疗1型糖尿病的临床研究进展

2023年7月，北大干细胞研究中心与天津市第一中心医院合作，成功完成了国际首例1型糖尿病受试者化学重编程诱导多潜能干细胞分化的胰岛细胞移植手术。

在获得国家卫生健康委干细胞临床研究备案的基础上，天津市第一中心医院与北京大学干细胞中心通力合作，成功完成国际首例1型糖尿病受试者化学重编程诱导多潜能干细胞（CiPSC）分化的胰岛样细胞移植手术。这也标志着天津市第一中心医院正式成为可以开展干细胞临床研究的备案机构。

该治疗技术有望成为彻底治愈1型糖尿病的理想方案。

受试者是一位病史长达11年的1型糖尿病患者，在接受细胞移植当天便恢复了正常活动，并且胰岛细胞存活良好。移植后第10天，患者血糖稳定，每日胰岛素需要量已经降低至移植前的一半。该治疗技术有望成为彻底治愈1型糖尿病的理想方案。

2023年10月2日，万众瞩目的2023年第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）于德国汉堡正式拉开帷幕。本届大会汇集来自全球各地的专家、学者和医护人员，共同探讨最新的科学研究成果、临床实践经验和未来发展趋势。

会上，来自多伦多大学Ajmera移植中心胰腺和胰岛细胞移植外科主任Trevor W.Reichman教授分享了VX-880治疗1型糖尿病（T1D）的最新研究进展——6名接受VX-880治疗的T1D患者血糖控制（HbA1c、TIR）均得到显著改善，其中3名完全摆脱了外源性胰岛素，重归正常生活！

2023年11月底发表在《Nature Biotechnology》的一项基于干细胞的新疗法的试验取得了令人鼓舞的结果，这种疗法可以调节血糖水平，减少每日胰岛素注射的需要。

这是第一次，一种基于干细胞的装置可以减少一些1型糖尿病患者的胰岛素用量。随着这种方法的进一步完善，我们找到一种可以完全消除每日胰岛素注射需求的疗法只是时间问题。

2023年11月27日，UBC News发表了哥伦比亚大学主导的“干细胞治疗1型糖尿病”的临床研究结果。参与试验的共有10名1型糖尿病患者，通过向患者皮下植入“VC-02”，以替代1型糖尿病患者缺乏的胰岛β细胞。“VC-02”为一种小型医疗植入物，其内含有数百万个培养好的胰岛细胞（包含源自多能干细胞系的β细胞），植入后有望提供长期、稳定的胰岛素供应，以达到基本实现健康胰腺血糖调节功能的美好愿景。

随访显示，植入治疗6个月后，有3名患者出现明显的胰岛素产生标志，并且疗效维持了1年之久，外部胰岛素注射量也减少了。其中一例的胰岛素注射量更是减少了44%，效果显著，达到目标血糖范围的时间从55%增加至85%。

2024年干细胞治疗1型糖尿病的临床研究进展

2024年2月21日，武汉科技大学天佑医院内分泌科在国际期刊杂志《细胞和组织储存》发表了一篇间充质基质细胞治疗1型糖尿病的疗效：系统评价的文献综述。

目的：研究间充质基质细胞治疗1型糖尿病的疗效。

方法：截至2023年7月，在PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library数据库中检索了有关间充质基质细胞对T1D的影响的文章。通过引文手动搜索其他相关研究。评估了HbA1c、FBG、PBG、胰岛素需求和C肽。使用ROB 2.0和ROBINS-I工具评估偏倚风险。纳入了6项RCT和8项nRCT。在纳入的14项研究中，两项评估了BM-MSC，三项评估了UC-MSC，五项评估了AHSCT，两项评估了CB-SC，两项评估了UC-SC加aBM-MNC。

结果：在随访结束时，十项研究发现间充质基质细胞改善了T1D的血糖结果，而其余四项研究未显示显着改善。研究结果支持了利用间充质基质细胞对1型糖尿病患者产生积极影响的观点。

2024年4月30日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）殷浩教授团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心程新教授团队，在《细胞发现》（Cell Discovery）发表研究成果。

这是国际上首次利用干细胞来源的自体再生胰岛移植，成功治愈胰岛功能严重受损糖尿病的病例报道，目前该患者已彻底脱离胰岛素长达33个月。

干细胞治疗1型糖尿病的临床备案情况

截止2024年5月底，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗1型糖尿病的临床研究项目有13项。

在过去的历史里，糖尿病患者依靠胰岛素延续生命，随着再生医学的不断发展，具有刺激胰腺内源性β细胞再生、改善血糖水平的干细胞疗法，逐渐进入人们的视野，干细胞疗法有望成为糖尿病患者临床治疗的潜在方案。

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