神经干细胞移植治疗中风患者后运动功能恢复

背景

中风是第二大最常见的死亡原因，也是导致成人长期残疾的主要原因。细胞疗法改善早期脑损伤，或可能会通过以下机制促进中风的后续恢复，这些机制包括通过分泌细胞因子、生长和其他损伤反应因子来调节炎症、神经可塑性和新血管形成。

先前的临床研究已经探索了干细胞在早期亚急性或慢性阶段给药的安全性和可行性。主要在中风后数天至数周的亚急性期，静脉内或动脉内注射骨髓或各种外周血衍生细胞，旨在通过全身作用调节早期继发性脑损伤。这已在几项小型可行性研究和两项规模不足以可靠地确定疗效的已完成随机试验中进行了探索。在慢性中风中，已经探索了各种类型的同种异体细胞的脑内递送。

人类神经干细胞系CTX0E03可改变局部炎症反应，并在动物模型中促进中风后宿主细胞神经发生和肢体缺血后宿主细胞血管生成。CTX0E03细胞在大鼠大脑中动脉闭塞后4周注射，显示出剂量依赖性和植入部位行为结果依赖性改善以及宿主纹状体血管生成和神经发生增加的组织学证据。临床前观察表明，植入的 CTX0E03细胞可增强体内组织修复。

临床研究证明：神经干细胞移植治疗中风患者后运动功能恢复

在一项I期安全性试验中，11名在缺血性卒中后出现稳定、中度至重度功能性神经功能障碍的患者接受了 CTX0E03细胞脑内植入，平均耗时30个月，剂量高达2000万个细胞。在植入后长达24个月内未观察到与细胞相关的安全问题，并且在一些患者中观察到适度的神经和功能改善。植入后长达8年的持续随访未发现与细胞相关的安全问题。

我们进行了当前的CTX0E03细胞植入研究，以探索在中风恢复的早期阶段对手臂运动功能的影响，获得进一步的安全数据并评估多中心招募的实用性。

方法

我们进行了一项开放标签、单臂、多中心研究，以研究在2至13个月前发生的幕上缺血性卒中同侧立体定向纹状体内注射2000万个CTX0E03细胞后弱臂的运动反应。

患者于2014年7月至2016年8月期间入组并接受治疗，并于2017年8月完成随访。在接受资格筛选的41名患者中，23名进行了细胞注射。一名患者在12个月的随访前死亡（第241天不明原因败血症），另外两名患者未参加12个月的随访。所有23名患者均成功植入CTX0E03DP。

结果

23名患者在中风后的中位时间为7个月，在八家英国医院接受了细胞植入。23名参与者中有1名在3个月时提高了预先指定的 ARAT子测试水平，3名参与者在6个月和12个月时有所改善。ARAT的改善仅见于那些在基线时有残余上肢运动的患者。观察到短暂的程序不良反应，但在长达12个月的随访中没有发生与细胞相关的不良事件。两例死亡与试验程序无关。

主要结果：在3个月时，一名患者在ARAT项目2上表现出≥2分改善。三名患者在6个月和12个月时表现出反应：一名在6个月时表现出反应的患者在12个月时没有达到反应，但在其他ARAT测试项目（5cm³和7.5cm³块）。

次要结果：7/23名患者在最后一次观察时总ARAT评分有所改善，个体改善范围在1到54分之间。五名 (22%) 患者达到改善≥6分的反应标准。没有参与者表现出统计分析计划中定义的 NIHSS总分发生10分或更多分的变化，因此从中省略了这一点表2; 然而，只有四名参与者的基线NIHSS>10。在12个月时，8/20名参与者的Barthel指数变化≥9分，但无法在基线得分为95或100（上限）的6名受试者中进行评估。仅对10名参与者进行了Fugl-Meyer 运动评分，其中3名参与者改善了≥10分。在12个月时，7/20名参与者的mRS改善了≥1级（详情见表2)。

讨论

脑内CTX0E03人神经干细胞注射的第二项研究在几个重要方面扩展了初始临床数据。

首先，证实了多中心临床研究的可行性。冷冻细胞产品的开发是一项重要的技术发展，因为第一次中风干细胞试验 (PISCES-1) 试验能够实现这一点。

其次，2000万细胞剂量的额外安全性数据证实，在男性和女性参与者中，在长达1年的随访中几乎没有潜在的细胞相关不良事件，而且年龄范围比之前研究的更广泛。

第三，已经确定了在中风后较早时间点进行招募的可行性。在之前的PISCES-1研究中，从中风到细胞植入的中位时间为30个月，而本研究为7.5个月。

最后，关于功能结果测量的探索性数据表明，预期功能有用的临床改善发生率较低的人群中的反应率足以证明进一步的临床研究是合理的，而且上肢功能测量的反应率可能很差中风后基线评估中完全没有上肢运动的患者中位数为7.5个月。

总之，PISCES-2提供了额外的数据来支持神经干细胞移植治疗中风患者多中心临床试验。在基线时具有残余上肢运动功能的患者中观察到手臂运动的功能相关改善。有必要在随机对照临床试验中进行进一步的临床研究。

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