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干细胞疗法成为治疗泌尿系统疾病的新途径

简介:干细胞疗法可能会破坏我们今天实践的传统医学。干细胞可以自我更新和分化,并由此修复并在某些情况下再生受损组织。在过去的二十年中,对其在常规疗法不能令人满意的几种慢性泌尿系统疾病中的价值进行了重要研究。干细胞疗法已经在膀胱功能障碍、压力性尿失禁 (SUI)、勃起功能障碍和尿道损伤的动物模型上进行了试验,某些临床前研究取得了非常令人鼓舞的结果。这篇综述探讨了干细胞在泌尿外科实践中的应用进展。


普罗米修斯的肝脏再生可能是一个神话,但人工创造器官的可能性长期以来一直令人类着迷。过去20年对干细胞和组织工程的研究可能在某些方面使我们更接近这一目标。

干细胞顾名思义,具有无限增殖的特点,具有多向分化能力。虽然干细胞在现代医学中的应用可能始于1959年通过骨髓移植治疗骨髓增生性疾病,但大部分研究都是在过去二十年中进行的。通过组织修复或使用干细胞形成新功能组织来更新或再生器官功能,无论有没有生物支架,都成为可能。

干细胞(表1)分为三种主要类型。来自4-5天大的人类胚胎的人类胚胎干细胞。它们具有高增殖能力,可分化为外胚层、中胚层或内胚层。他们于1998年首次创建,提出了无限供应干细胞系的可能性。收获它们需要破坏人类胚胎,并引起了重大的伦理问题。虽然资助使用人类胚胎干细胞的研究的合法性现在没有问题,但现在不太常用。

在2006年的重大突破中,Takahashi等人能够诱导成体分化细胞表现得像多能干细胞。它们被描述为诱导性多能干细胞,在形态和差异潜能方面与胚胎干细胞相似。尽管取得了突破,但对这些细胞在临床使用过程中的安全性仍存疑。当多能干细胞被移植到免疫缺陷小鼠体内时,已经报道了畸胎瘤的形成。最后一种类型是成人间充质干细胞;来源于造血和间充质组织(脂肪、肌肉、皮肤、大脑等)。它们是多能的,能够分化成多种但不是所有细胞类型(图1)。

表1:干细胞:定义
表1:干细胞:定义
图1:干细胞:类型和特征
图1:干细胞:类型和特征

干细胞治疗泌尿系统疾病—现状

泌尿外科一直走在医学技术创新的前沿。

内窥镜检查可轻松进入下泌尿道,且发病率极低。影响这些器官的慢性退行性疾病和神经系统疾病被认为是干细胞治疗的极佳候选者。任何新的和可能昂贵的疗法要想可行,必须满足三个条件。

首先,疾病的流行程度必须很高。

其次,现有的治疗形式导致结果不理想和/或生活质量低下,

最后,干细胞疗法或组织工程必须提供比现有疗法更大的潜在益处。

干细胞疗法治疗泌尿系统疾病
人体泌尿系统示意图

压力性尿失禁 (SUI)

压力性尿失禁 (SUI) 由多种因素引起,通常归因于机械和功能因素。生肌、结缔组织和荷尔蒙的改变是重要的变量。此外,由于自然衰老过程和横纹括约肌肌肉功能下降,肌肉细胞密度下降,总体积从出生时的88%减少到90岁时的34%。

各种研究人员将骨髓来源、间充质或人羊水来源的干细胞注射到括约肌中,结果各不相同。一项临床前研究表明,内在括约肌缺陷的长期性和干细胞注射途径(局部与静脉内)都会影响局部注射更有效的结果。

2007年发表的一项随机临床试验将自体成肌细胞和成纤维细胞的尿道周围注射与压力性尿失禁女性的常规胶原蛋白进行了比较。42名女性中有38名在12个月时报告了出色的结果,而接受传统胶原蛋白注射的21名女性中只有2名完全控制住了。

2016年,韩国研究人员研究了再生细胞用于前列腺癌根治术后尿失禁的修复效果。6名在做完前列腺癌根治术后持续尿失禁的男性通过干细胞调理12周后,所有患者的尿液渗漏量出现明显改善,MRI显示耻骨下缘和膀胱颈之间的功能性尿道长度增加(从6.1毫米增加到8.3毫米),患者问卷也显示患者的生活质量出现明显改善。该项研究表明,干细胞是前列腺切除术后尿失禁的一种安全有效的修复方式。

总之,压力性尿失禁是一种相对良性的疾病,但对患者的生活质量有严重的负面影响,而且目前仍没有很好修复的方式。尽管微创手术的效果尚可,但长期复发率仍然很高。作为替代或恢复组织和器官功能的新兴方法,干细胞可恢复或增强功能失调的尿道括约肌,是一种干预压力性尿失禁的安全有效的方式。

膀胱出口梗阻

膀胱出口阻塞导致炎症、肥大和后来的纤维化。报告表明,注入膀胱的间充质干细胞可减少缺氧,这是大鼠模型中胶原蛋白重塑的炎症标志物。然而,这些变化发生的机制尚未完全阐明。目前,针对这种情况的干细胞疗法仍处于实验阶段。

尿道重建

已经尝试用干细胞疗法治疗尿道狭窄。这已经通过使用干细胞的工程移植物(有或没有支架)或组织工程自体管状尿道进行了尝试。Raya-Rivera等人报道了管状尿道的使用,该尿道由膀胱组织的干细胞制成,并种植在5个患有尿道缺陷的男孩的合成管状网状结构上。他们报告了100%的成功率,平均随访时间为71个月。然而,这些报告尚未在其他地方复制。就采用和成功而言,组织工程化颊粘膜的成功也无法与天然颊粘膜移植物相媲美。

膀胱增大、逼尿肌活动不足和神经源性膀胱

据报道,膀胱过度活动症和逼尿肌活动不足在局部注射脂肪来源的干细胞的临床前研究中都有改善的结果。目前,使用接种在支架或合成基质上的间充质干细胞的体外组织工程,随后将其植入患病膀胱中,已经显示出前景。

阿塔拉等人描述了在7名脊髓脊膜膨出患者的2期临床研究中使用细胞接种支架进行增强。没有注意到术后并发症,膀胱造影和尿动力学研究显示膀胱容量和顺应性值随着泄漏点压力的降低而增加。

勃起功能障碍

勃起功能障碍(ED)是一种非常影响男性身心健康及家庭和睦泌尿系统疾病。男性生殖器勃起是神经内分泌调节下一系列复杂神经血管活动,需要神经、内分泌、阴茎海绵体及心理因素密切协同,并要求相应的神经、内皮细胞和平滑肌功能正常,任何一方面出现问题均可能导致ED发生。

在辐射后勃起功能障碍的大鼠模型中,Qiu等人报道了注射脂肪来源的干细胞后勃起功能的显着改善。海绵体内注射干细胞导致它们迁移到海绵体神经损伤大鼠的主要骨盆神经节。虽然这对前列腺切除术后勃起功能障碍有希望,但尚未报告人体试验。

未来

综上所述,干细胞治疗泌尿系统疾病的能力已得到证实。临床试验也证实了干细胞移植在泌尿系统疾病的基础研究中取得了初步的安全性和有效性,相信在不久将来,干细胞移植在泌尿系统临床应用中发挥其诸多优势造福广大患者。

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