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干细胞疗法在终末期肝病中的临床应用:进展与挑战

终末期肝病 (ESLD)、失代偿性肝硬化或肝功能衰竭是肝病的最后阶段,是全世界死亡的主要原因。ESLD患者应转诊至肝移植。然而,供体短缺、手术并发症、器官排斥反应和费用高等严重问题制约了肝移植的应用。已经探索了其他治疗策略来减轻临床挑战。

干细胞疗法作为一个新兴领域,为各种疾病患者带来了实质性的益处,也可能成为终末期肝病患者的潜在替代选择。已经进行了大量的临床前研究和临床试验。华西医院传染病中心讨论了干细胞治疗肝病的潜力。特别关注多能干细胞在终末期肝病领域的临床进展和挑战。

干细胞疗法在终末期肝病中的临床应用:进展与挑战

肝干细胞移植在终末期肝病的临床应用价值

为了应对轻度急性肝损伤和部分肝切除术,成熟的肝细胞开始增殖以重建肝脏质量,而在严重或慢性损伤的情况下,肝细胞和胆管细胞的增殖能力受阻,肝干细胞可能有助于肝再生。

成体肝干细胞,主要指人类的肝祖细胞 (HPC) 和啮齿动物的卵圆细胞,在正常肝脏稳态条件下保持静止。它们能够在干细胞生态位的刺激下分化为肝细胞和胆管细胞谱系。众所周知的肝干细胞生态位是赫林管。肝干细胞可以被受损肝细胞、炎症细胞和邻近肝细胞(包括枯否细胞、肝星状细胞和肝窦内皮细胞)释放的信号因子和细胞因子激活。

多能干细胞移植在终末期肝病中的临床应用价值

多能干细胞,也称为成体干细胞,其特征是分化潜能相对有限,能够产生成体组织的特殊细胞类型。成体干细胞的两个主要群体是造血干细胞 (HSC) 和间充质干细胞 (MSC)。它们可能被动员并迁移到受损的肝脏,这构成了再生医学治疗特定疾病的基础。

造血干细胞移植治疗肝病的临床应用

人骨髓 (BM) 和外周血是分离HSC的容易获得的来源。造血干细胞能够自我更新和分化以补充寿命短的成熟血细胞类型。

造血干细胞移植在终末期肝病的临床应用
表1

Terai等人通过外周静脉用自体MNCs治疗了9名肝硬化患者。输注MNC后观察到血清白蛋白、总蛋白和 Child-Pugh评分的显着改善。AFP和增殖细胞核抗原 (PCNA) 表达在肝活检组织中显着升高

HSCs减轻肝损伤的机制尚不完全清楚。宿主起源的BM衍生HSC可以迁移到肝脏并分化成肝细胞和胆管细胞。然而,一些出版物表明,动物肝脏中肝细胞的新出现是由HSC与常驻肝细胞融合引起的,而不是HSC向肝细胞的转分化。HSC改善肝功能的其他解释是通过释放血管内皮生长因子 (VEGF) 诱导血管生成和通过上调Bcl-2基因抑制细胞凋亡。此外,HSC可能会刺激肝脏中的卵圆细胞并促进肝脏再生。

间充质干细胞移植治疗肝病的临床应用

间充质干细胞被定义为具有自我更新能力、产生各种细胞谱系、归巢到受损部位、调节宿主免疫系统和旁分泌作用的异质细胞亚群,这使得它们在数量上成为临床试验中最受欢迎的细胞类型目前。

MSCs试验在肝病领域非常活跃。越来越多的证据证实了MSCs在肝损伤实验动物模型中的治疗效果,为临床试验的执行铺平了道路。人类MSCs的临床试验正在迅速发展,其雄心勃勃的目标是改善ESLD患者的预后。

MSCs通常从BM中分离出来,这些未分化细胞的临床应用引起了很多关注(表2)。

招募了527例乙型肝炎肝衰竭患者,其中53例接受了经肝动脉单次自体BM-MSCs移植。在移植组中,短期结果良好,移植后2-3周ALB和TBIL水平、MELD评分和凝血酶原时间 (PT) 显着改善,而长期获益有限。

林等将同种异体BM来源的MSCs移植到乙型肝炎病毒 (HBV) 相关的慢加急性肝衰竭 (ACLF) 患者中,发现输注MSCs的患者血清总胆红素水平和MELD评分显着改善。没有报告严重的输液相关副作用。

在 Kharaziha等人的研究中,通过外周静脉或门静脉注射MSCs可降低肝硬化患者的MELD评分、血清肌酐和胆红素水平。并且没有不良反应的报道

El-Ansary等人和Salama等人也证明了自体BM-MSCs在丙型肝炎诱发的肝硬化中对肝功能的显着改善

间充质干细胞移植在终末期肝病的临床应用

尽管MSCs在急性和慢性肝损伤中具有分化为肝细胞的能力,但MSCs在肝损伤中的作用机制可能主要基于其免疫调节特性和旁分泌作用。凭借归巢至受损部位的潜力以及抗细胞凋亡、抗纤维化、血管生成、抗炎和生长因子产生的多效性,MSC有助于改善ESLD。此外,MSCs可能与免疫细胞交流以调节炎症过程。

干细胞治疗肝病目前需要应对的挑战

尽管多能干细胞,尤其是间充质干细胞移植,可能成为治疗ESLD的潜在有效工具,并且已经进行了大量的临床前和临床研究,但在干细胞广泛应用于临床之前,仍有一些重要的挑战需要解决。

肝病领域自体干细胞和异体干细胞哪个更安全、方便、性价比高?

自体干细胞通常在伦理考虑以及致敏和细胞排斥风险方面具有优势。自体HSC在肝病领域比同种异体HSC 更常见,因为同种异体HSC可能引起炎症性神经病和移植物抗宿主病。当涉及到MSC时,它有点复杂。关于自体和同种异体MSCs移植的优缺点存在争议。

自体MSC是安全的,不会引起移植排斥反应。然而,来自老年供体的自体MSCs显示衰老细胞数量增加以及增殖和分化能力低下。系统疾病也可能影响自体间充质干细胞的特性。从年轻和健康的捐赠者身上分离出的同种异体MSCs比那些从年老和全身患病个体身上分离出来的MSCs更有效、更强大。此外,同种异体 MSC可以在体外扩增和冷冻保存,这使得它们可以在需要立即干细胞的紧急情况下现成使用,而自体细胞的提取和大规模扩增既昂贵又耗时。

干细胞移植的最佳途径是什么?

干细胞移植的常见途径包括外周静脉、门静脉和肝动脉。外周静脉是最常见的,也可能是最安全和最容易获得的移植途径。

从理论上讲,将干细胞直接注入肝脏的血管(门静脉和肝动脉)可能更有效。尽管已发表的报告已证明通过门静脉或肝动脉注射干细胞的安全性和有效性,但侵入性方法可能带来重大风险:出血和血栓形成。上述内容引起了人们对用于输送干细胞的方法的严重关注。

单次注射干细胞的最佳剂量是多少?注射时间表是什么?

如果注入足够的细胞,则可以减轻与上述肺部陷闭相关的影响。细胞输注的剂量会影响治疗效果,更多数量的MSCs给药可能会产生更多的有益效果。然而,如表1和表2所示,各研究间干细胞移植剂量存在明显异质性,极大地限制了各研究间治疗效果的比较。

此外,干细胞移植的治疗效果是短暂的。在移植后第6个月,MSCs给药改善了3名患者的肝功能并降低了 MELD评分。在这3名患者中,有1名患者的MELD评分在移植后第12个月恢复到移植前状态。重复细胞输注似乎比单次输注诱导更持久的临床疗效和肝功能改善。干细胞单次注射后,治疗效果的持续时间很可能是有限的。因此,保证患者持续治疗效果的细胞移植频率仍然是一个悬而未决的问题,也是一个需要深入研究的问题。进一步的研究可能探索每次注射的标准化细胞剂量和注射细胞的寿命,确定干细胞输注的频率以保证患者的长期治疗益处。


结论

ESLD是一种严重的临床疾病,具有高发病率和死亡率。干细胞疗法是有前途的药物,可以作为仍在等待肝移植的患者的新选择。但干细胞移植仍处于发展的早期阶段。还有一些挑战需要解决。

未来的临床试验应该用标准化的方案来规划,以确定干细胞的性质、移植程序甚至关于疗效的评估系统。人们对未来干细胞疗法的临床应用持乐观态度。

参考资料:Clinical application of stem cell in patients with end-stage liver disease: progress and challenges. Ann Transl Med 2020;8(8):564. doi: 10.21037/atm.2020.03.153

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