干细胞疗法：成为治疗糖尿病足溃疡的有前途的治疗方法

糖尿病足溃疡 (DFU) 是糖尿病的严重并发症，也是一种具有挑战性的疾病。DFU的常规治疗方法不足以降低截肢率，因此需要额外的治疗。在过去几年中，已经研究了基于干细胞的DFU疗法。其治疗作用是通过促进血管生成、分泌旁分泌因子、刺激血管分化、抑制炎症、改善胶原沉积、免疫调节等。干细胞的类型和来源，以及哪种给药途径最适合治疗，都存在争议。

近期，柏林健康研究所在《Biomedicines》期刊上发表了一篇关于干细胞疗法成为治疗糖尿病足溃疡的有前途的方法的文章，该文章回顾了临床和临床前研究中用于治疗DFU的干细胞的不同类型和来源以及给药途径。糖尿病导致患病患者的干细胞受损，这使得使用自体干细胞不太理想，需要寻找匹配的供体。此外，血管成形术可以作为干细胞疗法的补充，支架对基于干细胞疗法的DFU愈合过程具有积极影响。

简而言之，基于干细胞的疗法在再生医学领域大有可为，但仍需要更多的研究来确定治疗所需的理想干细胞类型、它们的安全性、适当的剂量和最佳给药途径。糖尿病足溃疡的治疗方法

糖尿病足溃疡通常是由两个或多个风险因素同时发生引起的。风险因素包括神经病变、PAD和足部畸形，再加上外部创伤（例如不合脚的鞋类或足部轻微损伤），随着时间的推移可导致DFU。DFU管理的主要目标是伤口闭合，旨在早期治疗DFU以实现快速愈合（图1)。

干细胞疗法治疗糖尿病足溃疡

干细胞可以通过改善伤口部位的微环境来全方位调节组织再生。据报道，干细胞可以通过刺激组织修复细胞活性、增加细胞外基质的合成以及促进缺血组织中的血管生成来影响许多病理生理过程，例如溃疡愈合。一些动物研究已经证明，干细胞植入可改善缺血肢体的血流循环。

此外，最近的研究报告称，干细胞疗法可以降低截肢率。蒋等人提到的一项荟萃分析研究报告了慢性伤口和干细胞治疗之间的关系，一次研究一种病因，例如糖尿病和严重肢体缺血。此外，干细胞在损伤后和常规稳态皮肤修复中发挥重要作用。

最近，干细胞疗法作为治疗糖尿病下肢缺血性疾病，特别是糖尿病足溃疡的新技术得到了关注。干细胞疗法旨在通过刺激新血管的形成来促进伤口愈合，从而增加血液供应并缓解肢体缺血。

自体干细胞

自体干细胞疗法 (ASCT) 已成为一种新的有前途的溃疡愈合疗法，适用于患有下肢慢性伤口的患者。2002 年的首次人体试验表明，骨髓单核细胞植入对于严重肢体缺血患者的治疗性血管生成是有效且安全的。

同种异体干细胞

从同一物种的个体而不是从接受者分离的干细胞被认为是同种异体的。胎盘、羊膜、胚胎、脐带 (UC) 和脐带血是同种异体来源，可从中获取多能间充质基质细胞。胎盘和羊水MSC具有独特的分化潜力，而且它们易于获取，这使它们在再生疗法中具有巨大的临床价值。胎盘MSCs已被用于治疗慢性伤口的缺血性并发症，而脐带血间充质干细胞 (UCMSCs) 已被用于加速皮肤伤口愈合。

临床试验中有关干细胞治疗DFU的其他研究总结于表格1。

参考	学习规划	细胞类型	给药途径	结果	跟进
基拉纳等人2012	24名DFU患者 2个治疗组： – 骨髓单个核细胞 (BMC) – 组织修复细胞	自体骨髓间充质干细胞	– 肌内注射 – 动脉内注射	两组在伤口愈合方面都有改善，但没有显着差异。在两组中都检测到TcPO2的改善。	45周
马里诺等人	下肢慢性溃疡PAD患者20例 -细胞溶解法提取AMSCs治疗10例	自体AMSCs	局部注射	十分之六的人完全康复。观察到溃疡闭合。	90天
秦2016	53例患者 – 2组： 对照组， 实验组 – 两组均接受血管成形术；实验组的人也接受了 HUCMSCs	同种异体 HUCMSC	-动脉内输注-肌肉内	实验组在以下方面有显着改善： – 皮肤温度 – 踝臂压力指数 – 经皮氧分压 – 跛行距离	1-3个月
许、梁2016	127 名患者接受了 粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 治疗。 – 提取的 PBSC 悬浮液	-G-CSF -自体PBSC	在栓塞血管周围的多个点注射到缺血的下肢	患者缺血面积明显改善。	4周
曾等2017	57 岁 DFU 患者 – PDMSC 水凝胶	同种异体PDMSCs	局部的	-观察到足部溃疡愈合。 -步行足部功能得到很好的保护。	6个月
吴等2018	一名 54 岁的 DFU 患者。接受包括清创、换药、持续负压抽吸在内的标准治疗，随后进行自体富血小板凝胶（APG）和BMMSC移植	自体骨髓间充质干细胞	局部注射	检测到伤口显着改善和完全愈合。	30天
赵等2020	12名DFU患者	-同种异体脐带间充质干细胞 (UCMSCs) -脐带血来源的内皮集落形成细胞 (ECFCs)	局部注入	-观察到联合疗法治疗的伤口愈合加速。 -检测到伤口缩小。	1-4周
斯卡泰纳等人2021	76名无选择的严重缺血 (NO-CLI) 患者DFU—— 所有接受相同标准治疗的患者（对照组）； – 38 名患者还接受了自体 PBMNC植入物治疗	自体外周血单核细胞	– 肌内 – 局部病灶周围 注射	– 在PBMNC组中完成了 38 例截肢中的四例 (10.5%)。 – 对照组38例截肢中有 15 例 (39.5%) ( p=0.0037) 已完成。 – 在2年的随访中，80%的 PBMNC组仍然活着，而对照组只有20% ( p=0.000)。 – PBMNC 组有33名患者痊愈 (86.6%)。 – 一名患者在对照组中痊愈。	2年
卡斯滕斯等人2021	63名患有慢性DFU的2型糖尿病患者——所有截肢候选者 ——用30×106SVF细胞治疗	自体脂肪来源的基质血管部分 (SVF)	– 血管旁注射（足动脉） – 局部病灶周围注射	-在6个月时， 登记的63名受试者中有59名可评估关闭。 -50名可评估受试者在12 个月时实现了关闭。 – 其余四名可评估受试者的伤口闭合率≥85%。	6-12个月
蒋等人2021	荟萃分析： – 作者评估了随机对照试验 (RCT)，并提取了关于完全愈合率、截肢率和外周循环结果的数据。-使用随机效应模型 汇集的提取数据- 共有28项随机对照试验符合条件	自体干细胞疗法 (ASCT)	肌肉注射	-与下肢慢性伤口 (LECW) 的标准治疗相比，ASCT显着提高了伤口完全愈合率。 -ASCT可以促进LECW的愈合。	1-5个月
哈利勒等人。2021	10名患有开放性DFU伤口的患者 分为2组： – A组：单独注射PRF – B组：注射嵌入PRF的AMSC	自体AMSCs	局部的	B组的愈合指数优于A组。	2-4个月
乌尊等2021	20 名DFU患者 2组：AMSC， 标准伤口护理	同种异体脂肪来源的间充质干细胞	局部病灶内 注射	与对照组相比，治疗组的伤口愈合更好更快。	48个月

给药途径

治疗DFU的干细胞疗法有两种不同的给药方式。这两种途径是局部的和全身的，研究表明这两种途径都对DFU的治愈有效。总的来说，局部注射是细胞递送最常用的方法，其中肌内递送在临床研究中使用最多，而皮内和皮下注射多用于临床前研究。

全身细胞递送可以通过血管内给药，例如动脉内或静脉内。全身给药可在血管成形术期间进行，它可能具有免疫调节作用并可优化葡萄糖稳态。然而，这种给药途径手术风险高，植入可能较差，而且价格昂贵。

局部给药，它风险低、简单，而且在水凝胶和支架以外的情况下，它被认为是便宜的。然而，局部细胞应用可能需要在治疗前进行伤口清创。在注射和局部喷雾剂或滴剂的情况下，除了肌内、皮内或皮下注射的感染风险外，还存在细胞死亡高、植入不良、细胞密度和间距无法控制的风险。

此外，临床研究表明局部给药有助于细胞代谢、分化和迁移。局部给药还可以通过刺激细胞外基质分泌和组织再生来缩短治疗时间并提高移植物的存活率。这些结果表明，局部给药和肌肉内给药比动脉内给药更有效。

结论

研究结果表明，间充质干细胞在治疗糖尿病病足溃疡再生医学领域很有前景。它们的治疗机制包括促进血管生成、分泌旁分泌因子、刺激血管分化、抑制炎症、改善胶原沉积和免疫调节。这些结果证明，间充质干细胞疗法可有效促进伤口愈合并降低截肢率。

研究还报道，干细胞的不同功能和特性，包括血管生成、多能状态、分化、代谢和免疫调节，在糖尿病患者中受损。因此，使用同种异体而非自体、糖尿病和受损干细胞可能是促进DFU愈合的细胞疗法的更好选择。至于干细胞治疗DFU的给药途径，有报道称肌注和局部给药比血管内给药更安全、更有效。而且，干细胞分泌蛋白组已被证明在不同情况下有利于治愈DFU。

尽管有这些结果，但仍需要更多规模更大、给药途径不同的研究，因为报告的大多数研究显示的是局部而非全身应用干细胞的结果。简而言之，需要更多的研究来确定治疗所需的理想干细胞类型、它们的安全性、适当的剂量和最佳给药途径。