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中风:干细胞疗法如何提供帮助?

中风是全球第二大死因,也是欧洲致残的主要原因。当部分大脑的血液供应严重减少时,就会发生中风,通常会对身体造成严重影响。根据中风的严重程度和发生的地点,大约三分之一的中风患者恢复得很好,但大多数人仍然会受到一些永久性影响,有些中风会导致严重的残疾。干细胞治疗有帮助吗?

什么是中风?

当大脑一个或多个部位的血液供应减少或完全阻塞时,就会发生中风。堵塞可能是暂时的,也可能是永久性的,可能由两种不同的方式引起:

  1. 缺血性中风中,血凝块阻碍了大脑的血液供应。
  2. 出血性中风中,血管破裂并流入大脑。

大脑的所有部分都需要有良好的血液供应才能正常工作。当血液流动受限或停止时,重要的营养物质和氧气无法到达大脑中的细胞,它们就会受损或死亡。对身体的影响取决于大脑的哪一部分受损以及阻塞持续多长时间。中风会影响运动、言语、思维过程和记忆。它会导致身体的一个或多个部位瘫痪,或身体机能失控。大约40%的中风患者会出现永久性症状,导致他们需要特殊护理。许多人的症状在中风后明显改善,但只有约10%的患者完全康复。

任何年龄的人都可能中风,但有一些重要的危险因素。例如,中风的几率会随着年龄的增长而增加。某些种族群体的风险更高,中风家族史会增加您受到影响的机会。我们还可以通过改变生活方式来减少一些风险因素,例如确保治疗任何高血压、低脂低盐的健康饮食、戒烟和保持身体活动。

现在中风如何治疗?

迅速获得经验丰富的医疗专家的治疗是治疗中风的最重要因素。血流恢复得越快,大脑受到的损伤就越小,恢复良好的机会就越大。在中风发作的前3-4小时内到达医​​院的患者可以接受“溶栓”药物治疗,从而显着减少残疾并改善长期生活质量。因此,如果您怀疑中风,医疗建议是必不可少的。中风协会就如何识别中风症状并迅速采取行动提供了明确的建议。

中风后,治疗的重点是帮助大脑未受损的区域重新学习失去的技能,例如走路或说话(称为神经康复)。这涉及广泛的专业人士,包括神经学家、语言治疗师、护士和物理治疗师。在某些情况下,大脑的健康区域可以学会接管那些因中风而受损的区域。不幸的是,大脑严重受损的部分无法恢复,因为身体无法替代丢失的脑细胞。这就是科学家们希望干细胞发挥作用的地方,帮助我们找到增强身体修复系统的方法。

慢性中风患者的脑成像

干细胞如何帮助治疗中风?

帮助人们从中风中恢复可能很困难的一个原因是中风会损害大脑中许多不同类型的细胞。这意味着,如果我们想开发一种疗法来替换丢失或受损的细胞,我们需要:

  • 培养许多不同种类的脑细胞,或适当类型的干细胞来制造我们需要的脑细胞
  • 显示我们可以正常生长的细胞
  • 了解如何使这些细胞以与健康大脑内部相同的方式进行自我组织,在大脑的不同区域重建复杂的连接,并将细胞与大脑的血液供应连接起来

这些都是巨大的挑战。多年来,科学家们一直致力于开发潜在的中风“细胞替代疗法”,并将继续这样做。然而,研究人员也在研究在中风治疗中使用干细胞的替代方法。例如,干细胞研究可用于开发新药,刺激大脑自身的修复机制,包括其自身的干细胞,以制造恢复所需的新细胞。

值得注意的是,在中风发作时给予的治疗通常旨在减少损伤,而在中风后数天至数周开始的治疗往往会促进修复。以下部分将根据最近的研究说明间充质干细胞的机制和参与中风治疗的主要蛋白质。它们通过免疫调节减轻炎症、释放营养因子和分泌细胞外囊泡 (EV)以促进治疗效果、诱导血管生成、促进神经再生、减少梗塞体积、替换受损细胞。

干细胞治疗中风的早期研究

第一项旨在开发中风细胞替代疗法的研究是使用源自一种称为畸胎癌的肿瘤的脑细胞完成的。研究人员发现,他们可以在实验室中使用来自畸胎瘤的干细胞来产生神经元(大脑的神经细胞)。然后,他们将这些实验室培养的神经元移植到中风后大鼠的大脑中,并表明移植的细胞能够整合到大鼠的大脑中。这项研究导致了2000年的一项临床试验,以评估移植到中风患者大脑中的人类畸胎癌衍生神经元的安全性。然而,尽管这项初步临床研究表明移植的细胞存活下来,甚至可能对极少数患者产生了一些益处,但2005年的进一步研究未能发现患者有任何改善

神经干细胞和中风

脑干细胞,称为神经干细胞,是正在研究的与治疗中风有关的主要干细胞类型之一。这些干细胞能够分裂和繁殖,并在大脑中形成所有不同类型的细胞。它们可以从胎儿组织和成人大脑的某些部分获得,但这两种来源提供的细胞数量非常有限。这些细胞还有一个缺点,即它们与患者自身的细胞不同,这意味着它们在移植时可能会被排斥,除非给予药物抑制患者的免疫系统。此外,胎儿组织的使用是伦理争论的主题,而从成人大脑中获取神经干细胞需要大手术,并且对捐赠者来说具有重大风险。

尽管获得神经干细胞存在诸多挑战,但在啮齿动物的研究中已经取得了一些有希望的结果。这项研究表明,当注入大脑时,神经干细胞可以选择性地移向受损区域。一旦到达那里,这些细胞就可以帮助替换受损组织,并通过释放减少炎症和提高现有神经元存活率的物质来促进大脑自身的修复机制发挥作用。然而,将神经干细胞移植到大脑中仍然是一个非常困难和长期的挑战。

其他研究表明,另一种方法也可能有用。有证据表明,某些化学物质可用于促进大脑中已有的神经干细胞分裂、繁殖并向受损区域移动。这可能会开辟使用药物治疗中风的新方法

神经干细胞

胚胎干细胞、iPS细胞和中风

胚胎干细胞诱导多能干细胞 (iPS) 已在实验室中大量用于培养神经干细胞。胚胎干细胞和iPS细胞都是多能性的——它们可以在体内制造所有不同类型的细胞。学习如何控制这个过程来产生神经干细胞解决了研究人员在寻找治疗细胞来源时所面临的一些问题。

胚胎干细胞在中风研究中的首次应用可追溯到2005年,当时将胚胎干细胞产生的神经干细胞注射到大鼠大脑中。移植的神经干细胞被发现在大脑内产生不同类型的特殊神经元(神经细胞)。

2006年,德国的一个研究小组证明,以这种方式制造的神经干细胞不仅能够存活并在大脑内制造新的神经细胞,而且它们产生的神经元还可以与大脑中现有的神经元建立联系。

在2008年和2009年期间,不同的研究小组证明,从人类胚胎干细胞产生的移植神经元能够在经历缺血性中风后整合到大鼠大脑中。科学家们观察到移植后动物的运动有所改善。

尽管有这些令人鼓舞的实验室结果,但在考虑使用胚胎干细胞或iPS细胞治疗患者中风之前,还需要进行更多的研究。科学家需要准确地了解如何引导多能干细胞只产生所需类型的神经细胞,产生安全有效的移植方法,并研究移植的长期影响。

间充质干细胞与中风

间充质干细胞 (MSC) 是迄今为止中风临床试验中最常用的干细胞类型之一。它们可以很容易地从患者的骨髓中获得和生长,并且可以产生脂肪、软骨和骨细胞。

来自骨髓的间充质干细胞和从脂肪组织中获得的细胞已被注射到患有中风样脑损伤的大鼠的大脑或腿部静脉中。在这些研究中,与未接受注射的动物相比,接受注射细胞的动物大脑受损区域的大小有所减小。注射的细胞似乎移动到大脑的受损区域,但这被认为不是有益效果所必需的,因为MSC不能制造新的脑细胞。相反,进行此类研究的研究人员认为,注射的MSC会产生并释放可减少炎症并刺激大脑自我修复的物质。在开发出有效的疗法之前,需要进行更多的研究以充分了解这可能是如何起作用的。

近日上海大学生命科学学院在国际分子科学杂志上的发表了关于《间充质干细胞治疗中风机制》一篇综述,较为全面的阐述了间充质干细胞治疗中风的益处。

目前来看,间充质干细胞有以下几种移植方法,包括脑内注射 (IC)、脑池内/脑室内注射(ICV)、鼻内递送(IN) 和血管内递送途径,例如静脉注射(IV) 或动脉内输注(IA)。IV和IC是动物和临床研究中使用最广泛的递送方法。尽管静脉注射操作简单,并且比脑内注射更适用于大面积梗塞,但实际上很少有细胞可以到达目标区域。另一方面,脑内注射可以直接将药物输送到损伤部位,但注射一定量的液体会导致颅内高压升高,进针可能会直接造成神经损伤和功能性病变。

干细胞移植技术在中风中的临床试验和治疗现状

目前还没有可用于中风的干细胞疗法。世界各地的研究人员正在使用不同类型的干细胞来研究大脑的工作原理,并研究有朝一日如何修复中风造成的损伤。一些早期临床试验正在进行中。这些包括位于英国的ReNeuron公司进行的试验,该公司从胎儿组织中培育出了神经干细胞。

2012年,他们报告了一项非常早期的临床试验结果,以测试将这些细胞注射到五名患者大脑中的安全性。五名患者均未出现任何不良反应。ReNeuron现在正在向英国政府申请许可,以开始对更大的患者群体进行试验,以研究移植这种类型的神经干细胞是否具有有益效果。

国内2项间充质干细胞治疗中风IND获批

根据国家药品监督管理局药品审评中心的数据,截止目前,国内已经有2款间充质干细胞治疗缺血性脑卒中的新药IND获得临床默示许可。关于间充质干细胞治疗的临床疗效也不断被报道。

1JXSL1900126缺血耐受人同种异体骨髓间充质干细胞九芝堂美科(北京)细胞技术有限公司缺血性脑卒中1
2CXSL2200098人脐带间充质干细胞注射液上海爱萨尔生物科技有限公司缺血性脑卒中1

公共临床试验注册处clinicaltrials.gov列出了至少另外71项研究使用一种或另一种干细胞治疗中风患者的临床试验。其中大部分在中国和美国进行,但在欧洲也有少量试验。

其中在中国干细胞治疗中风的临床试验有20项。

中国大陆有13项。

已保存地点研究题目状态干预割施地点
1个未知 自体造血干细胞移植治疗缺血性中风中风程序:自体造血干细胞移植药物:阿司匹林药物:华法林浙江医院
2个招聘中脐带来源的间充质干细胞治疗缺血性中风缺血性中风脐带来源的间充质干细胞药物:安慰剂沈阳北部战区总医院神经内科
3个未知 自体骨髓间充质干细胞移植治疗慢性缺血性中风中风遗传:静脉内干细胞移植中国南方医科大学,广州
4个未知 自体骨髓间充质干细胞移植治疗慢性中风中风遗传:脑内干细胞移植浙江省温州市温州医学院第一附属医院
5个未知 神经干细胞脑内移植治疗缺血性中风缺血性运动性中风,慢性药物:NSI-566北京八一脑科医院
6个未知 脐带来源的间充质干细胞治疗缺血性中风中风人脐带间充质干细胞北京军事医学科学院附属医院(307医院)神经外科
7完全的自体内皮祖细胞移植治疗慢性缺血性中风中风静脉干细胞移植广东省广州市南方医科大学珠江医院
8个完全的自体骨髓基质细胞和内皮祖细胞移植治疗缺血性中风中风梗塞,大脑中动脉遗传:自体骨髓间充质干细胞移植遗传:自体EPCs移植遗传:静脉输注安慰剂广东省广州市南方医科大学珠江医院
9取消干细胞移植治疗脑损伤的临床试验研究中风程序:干细胞移植中国武警总医院
10招聘中用于缺血性中风幸存者的同种异体间充质干细胞试验 (ASSIST)缺血性中风药物:it-hMSC药物:安慰剂北京首都医科​​大学北京天坛医院
11招聘中缺血性中风的临床计划中风生物学:it-hMSC北京大学第三医院
12完全的血管内皮生长因子和内皮抑素在急性缺血性卒中后血管生成中的作用急性缺血性中风上海市第六人民医院
13招聘中间充质干细胞(MSCs)移植治疗急性脑梗死患者的疗效梗塞,大脑中动脉梗死,大脑前动脉脑梗塞(还有 5 个…)生物:人脐带间充质干细胞生物学:安慰剂其他:规范化处理上海东方医院

中国台湾地区有7项!

已保存地位研究题目状况干预措施地点
1个完全的CD34干细胞对慢性中风患者的疗效研究中风大脑中动脉梗塞程序:自体干细胞的脑内植入药物:常规疗法台湾
台中中国医科大学附属医院
2个完全的人脂肪干细胞治疗中风的临床试验研究中风药物:脂肪干细胞台湾
新竹花莲慈济医院台湾
花莲市
3个招聘中评估脐带间充质干细胞在急性缺血性中风中的安全性和探索疗效急性中风生物:UMSC01中国医科大学
附属台中医院,非美国,台湾台湾
台北市三军总医院
4个未知 陈旧性缺血性脑卒中同源外周血干细胞(CD34)脑内植入运动相关皮质电位、皮质-皮质抑制和运动诱发电位的变化中风台湾
台中中国医科大学附属医院
5个未知 纯化脐带血CD34+干细胞治疗慢性缺血性脑卒中的研究缺血性中风缺血性脑梗死梗塞,大脑中动脉(还有 2 个…)程序:同种异体 CD34+ 干细胞的脑内植入台湾
台中中国医科大学附属医院
6个招聘中间充质干细胞治疗急性缺血性中风急性缺血性中风生物:UMC119-06台北医科大学-卫生福利部双和医院。台湾
新北市
7未知 嗅鞘细胞(OECs)的植入梗塞,大脑中动脉缺血性中风偏瘫中风,血栓栓塞性中风过程:嗅鞘细胞中国医科大学附属医院神经精神病学中心台湾
台中

关于干细胞治疗中风的可能性,仍有许多悬而未决的问题。

例如:干细胞的理想来源是什么?

它们应该如何移植,或者可以使用已经存在于患者大脑中的干细胞吗

需要多少细胞以及中风后进行治疗的合适时间?

培养正确类型的细胞达到高纯度和安全标准所需的具体条件是什么?正在进行的研究旨在回答这些和其他重要问题。 

本资料单由Serafi Cambray创建 并由Marco Bacigaluppi 和 Peter Sandercock 审核 。

CT扫描的主图显示左侧有一些中风损伤,由 Wellcome Images提供。Wellcome Photo Library提供的慢性中风的附加图像 ,Wellcome Images,QL 从胚胎干细胞培养的神经元。Ying & A. Smith, Wellcome Images 和 Yirui Sun, Wellcome Images 移植的小鼠神经干细胞。

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