间充质干细胞治疗脑瘫患者：病例报告

背景

脑瘫 (CP) 是一组异质性疾病，会导致非进行性儿童残疾，其特征是不同程度的运动和智力功能障碍。迄今为止，尚未开发出CP的完全恢复性治疗方法，但是，过去进行的一些临床试验表明间充质干细胞 (MSC) 疗法对CP患者具有潜在益处。

方法

在这里，我们报告了一名14岁体重过轻的男童的病例报告，该儿童被诊断患有痉挛性脑瘫并伴有严重的脊柱侧凸表现。患者的低体重构成了巨大的挑战，因为这使他无法进行择期脊柱侧凸手术。我们采用多剂量自体脂肪来源的间充质干细胞 (HB-adMSCs) 进行治疗，目的是改善患者的体重，使他能够接受脊柱侧凸手术并最终改善他的生活质量。在近3年的过程中进行了三十二 (32) 次反复静脉输注（每次约50 ×10^{6个细胞）。}

结果

多次输注脂肪间充质干细胞显着改善了患者的健康状况。重要的是，患者的体重得到显着改善，这使他能够接受急需的脊柱侧弯手术。此外，反复治疗还改善了患者的神经状态。整个治疗期间未发生严重不良事件。

结论

脂肪间充质干细胞可能提供一种安全有效的治疗选择，以改善脑瘫患者的生活质量。需要更大规模的临床研究来证实这些发现。

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介绍

脑瘫是一种影响功能和发育的严重儿童运动障碍，据报道在发达国家的发病率为每1000例活产中有1-2例。CP的病因涉及产前、围产期或产后并发症，包括出生窒息、早产、外伤、低出生体重、感染或炎症，可能导致胎儿或婴儿在发育过程中发生脑损伤。

脑瘫是一种以异质性运动障碍为特征的非进行性障碍，临床表现范围从单个身体部位的运动障碍到无法行走，并伴有一系列其他神经运动障碍，例如智力和行为异常，神经心理学障碍、认知和视力障碍、癫痫和运动障碍。其他继发性疾病如发育不良和营养不良在CP儿童中也很常见，严重影响他们的生活质量。

根据大脑的哪些部位受到影响，CP可分为-痉挛、共济失调或运动障碍，约70%的受影响儿童有明显的痉挛。CP患者报告的脊柱侧凸发生率约为20-25%，但是全身受累患者的发生风险增加了64%。研究表明，痉挛性CP人群通常有脊柱侧弯的表现，其中以痉挛性四肢瘫痪者的发病率最高。

由于其免疫调节和再生能力，间充质干细胞已成为治疗多种疾病的一种有前途的治疗方法。MSC具有多能性，能够通过分泌多种生物活性分子抑制炎症，从而刺激受损细胞的恢复。临床前和临床研究都表明 MSCs在治疗CP患者或动物模型方面具有治疗潜力。以前，使用来自多种来源（骨髓、脐带血或脐带）的 MSC的临床试验提供了间充质干细胞在治疗脑瘫患者中的有益作用的证据。患者来源的干细胞提供了一种更安全的治疗选择，具有多次移植的可行性，因为它们不会引起免疫排斥，而免疫排斥可能在同种异体干细胞移植的情况下出现。

在这里，我们报告了一名14岁CP个体使用新鲜的、培养扩增的脂肪来源的间充质干细胞，体重和血清瘦素水平显着改善。我们使用多剂量的自体脂肪间充质干细胞来治疗我们的脑瘫患者，使其体重增加到足以接受严重脊柱侧凸手术并最终改善他的生活质量。

案例展示

患者是一名患有痉挛性四肢瘫痪CP的14岁无语言男性儿童，生活质量受到严重影响，用尽了所有传统治疗方案，但他的病情没有任何改善。为此患者开始接受自体HB-adMSCs输注。

输液#	给药日期（日月年）	细胞总数（百万）	细胞活力 （％）	CD73 (%)	CD29 (%)	CD45 (%)	CD31(%)
1	07/17/2019	57.1	95.12	97.7	100.0	0.06	0.02
2	08/02/2019	57.1	97.10	97.0	100.0	0.06	0.18
3	08/16/2019	57.1	94.44	99.8	100.0	0.04	0.10
4	08/30/2019	57.1	92.99	99.4	99.9	0.33	0.86
5	2019/09/12	57.1	97.63	98.3	100.0	0.17	0.35
6	2019/09/26	42.9	96.67	97.4	100.0	0.07	0.23
7	10/11/2019	57.1	96.60	98.7	100.0	0.04	0.08
8	10/23/2019	57.1	96.49	99.8	100.0	0.09	0.22
9	2020-01-29	57.1	96.59	98.5	100.0	0.01	0.10
10	02/05/2020	57.1	93.90	98.4	99.9	0.06	0.22
11	03/04/2020	57.1	97.10	99.5	100.0	0.00	0.14
12	2020-04-03	57.1	93.62	100.0	100.0	0.00	0.11
13	2020-04-30	28.7 *	97.10	98.1	99.8	0.24	0.75
14	05/27/2020	57.1	95.16	98.9	100.0	0.17	0.39
15	06/25/2020	57.1	97.58	93.9	99.5	0.02	2.18
16	2020-07-23	57.1	97.87	87.7	99.7	0.03	0.09
17	08/21/2020	57.1	95.69	97.8	99.6	0.08	0.00
18	2020-09-16	57.1	98.04	78.8	99.8	0.00	0.03
19	10/14/2020	57.1	95.61	96.9	99.9	0.03	0.03
20	11/11/2020	57.1	98.65	98.2	95.3	0.07	0.07
21	12/02/2020	57.1	93.06	99.0	99.8	0.00	0.00
22	01/06/2021	57.1	97.96	97.3	99.9	0.03	0.00
23	02/03/2021	57.1	94.77	80.9	99.8	0.12	0.02
24	03/04/2021	57.1	97.01	77.1	99.9	0.02	0.04
25	04/01/2021	57.1	96.76	93.3	96.2	0.22	1.65
26	2021年4月28日	57.1	94.23	98.5	99.9	0.11	0.03
27	05/26/2021	57.2	95.59	97.7	100.0	0.16	0.00
28	06/23/2021	57.1	90.27	98.5	99.8	0.18	0.00
29	07/23/2021	57.1	96.88	99.3	100.0	0.12	0.00
30	08/29/2021	57.1	100.00	97.7	100.0	0.18	0.00
31	2021年9月19日	57.2	94.83	96.9	99.9	0.06	0.03
32	10/15/2021	57.1	91.84	89.4	99.9	0.14	0.00

结果

在最初的几次干预之后，他的体重明显改善，最终在32次输注后研究结束时显着增加（图1）。患者能够达到至少80磅的所需目标。接受脊柱侧弯手术，体重84.2磅。在2020年6月24日第15次输液后，在2020年12月16日（输液后22）接受手术之前，他的体重约为100.8磅。手术成功，矫正了他的脊柱侧弯。值得注意的是，他总共增加了60.4磅。

（在30个月的过程中总共进行了32次输注）。黑色虚线表示简单线性回归分析，显示患者体重变化与输液次数之间存在统计学显着正相关。

作为我们干预安全性评估的一部分，我们在不同时间点对全血细胞计数 (CBC) 和综合代谢组 (CMP) 进行了标准实验室评估。患者的CBC或CMP成分（WBC、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、粒细胞、白蛋白、HGB、HCT、蛋白质、胆红素、BUN、肌酐、葡萄糖、二氧化碳、氯化物、钾、钠、碱性）无异常变化与基线相比，观察到磷酸酶、ALT、AST）。

整个治疗过程中未报告与治疗相关的不良事件或严重不良事件（SAE）。值得注意的是，他的血清瘦素水平在试验过程中显着增加，与基线 (0.5ng/ml) 相比，在研究访问结束时增加了28倍 (14ng/ml)（图2）。

讨论

由于其易于获取、多能能力、低免疫原性和免疫调节特性，MSCs先前已被用于治疗许多研究，并证明具有临床疗效。由于间充质干细胞治疗的神经保护潜力，其功能疗效也与神经和神经退行性疾病的治疗有关。

• 近年来，MSCs已成为治疗CP患者的新型治疗范例。患有CP的儿童通常表现出生长不良、体重低和营养功能障碍，以及他们的神经运动和功能障碍。先前使用营养状况评估的研究表明，四肢瘫痪、低功能CP患者普遍存在体重不足和低体重指数。许多CP患者需要择期手术来纠正各种异常；然而，他们较差的体重使他们面临很高的手术风险。体重增加对这位患者来说也是一个巨大的挑战，甚至使他无法接受急需的脊柱手术来矫正脊柱侧弯。

在这项研究中，我们多次输注自体HB-adMSC，目的是改善他的体重，以便他可以接受脊柱侧凸手术。患者开始增加体重，开始几次输注，在整个研究过程中体重显着增加。因此，患者能够接受成功的手术，矫正了脊柱侧弯。总体而言，我们的HB-adMSC疗法已证明患者的显着改善。

此外，自从开始接受间充质干细胞治疗以来，患者的流口水少了很多，并且他不觉得需要肉毒杆菌毒素治疗来治疗痉挛或流涎，这表明他对疾病的抵抗力有所提高。此外，他的语言表达能力也随着治疗而加强；例如，他会非常清楚地喊“妈妈”，并在他们不在他视线范围内时寻找他们的母亲或父亲。他在知觉方面也表现出明显的进步。他可以用是或否回答简单的问题，并开始表现出对他需要/喜欢或不喜欢的东西的明确偏好。治疗后，他开始与电脑屏幕界面进行交流。此外，他的视力也有了实质性的改善，这从他对电视屏幕的关注度增加就可以看出。

在本研究中，HB-adMSC治疗的有益效果的例证已经呈现，显示患者体重显着改善。在研究访问结束时（32次输注后），患者的BMI健康，总重量为118磅。暗示治疗的有益效果。

总之，间充质干细胞治疗脑瘫患者个体的研究结果表明，多剂量HB-adMSC对患者体重有显着有益影响，这导致他接受了择期脊柱手术。此外，HB-adMSC治疗帮助患者改善了他的神经系统状态，正如在许多CP相关疾病中观察到的改善所暗示的那样，最终改善了他的生活质量。

根据疾病的严重程度，脂肪间充质干细胞可以提供一种安全有效的治疗方法，以不同方式改善脑瘫患者的生活质量。需要进一步的研究来证实这些结果。

参考治疗：Vij R、Kim H、Park H、Cheng T、Lotfi D 等。(2023) 多剂量希望生物科学-脂肪来源的间充质干细胞 (HB-adMSC) 治疗脑瘫患者：病例报告。Int J Stem Cell Res Ther 9:078。doi.org/10.23937/2469-570X/1410078

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