什么是CAR-T细胞疗法？治疗癌症的新方法

CAR-T细胞疗法是一种免疫疗法，教导T细胞识别并消灭癌症。CAR-T 细胞疗法已在全球范围内的一系列患者中显示出有希望的结果。对于一些患者来说，这可以彻底消除癌症。在其他情况下，疾病有显着改善。

对于那些面临癌症的人来说，回答“什么是CAR-T？”这个问题很重要。

本指南将为想要了解这种治疗癌症的新技术平台的读者解答有关CAR-T细胞疗法的最常见问题。 

什么是CAR-T细胞疗法？

关于CAR-T疗法及其在癌症治疗中的作用，您需要了解的信息如下所述。

什么是CAR-T？

CAR-T的发音是“car tee cell”。CAR-T以一种名为嵌合体的神话生物命名。嵌合体是一种由不同动物的不同部分连接在一起而成的动物。

通过CAR-T细胞疗法，患者的T细胞在实验室内进行修饰，以便它们能够发现并攻击癌细胞。由于CAR-T细胞结合了不同来源的不同部分，因此被称为嵌合体（意为“混合”或“融合”）抗原受体 T 细胞。T细胞是一种白细胞，在人类免疫反应中发挥着核心作用。经过基因改造的CAR-T细胞在给予患者时就像“活体药物”。

什么是CAR-T细胞疗法？

要了解CAR-T细胞疗法， 免疫学简史可能会有所帮助。抗原是体内的一种外来物质，可以是毒素、病原体或不健康的细胞（如癌症），它会触发免疫反应。然后身体产生白细胞来攻击该药剂。它通过使用白细胞或淋巴细胞表面上的抗原受体与其结合来实现这一点。只有这样，身体才会产生抗体来消灭外来或患病的病原体。

问题在于，T细胞（负责破坏肿瘤细胞的白细胞）并不总是能够识别和消除癌症。因此，为了提高患者的免疫水平，医学专家会采集血液、收获T细胞，并将特定的抗原受体添加到这些细胞的表面。然后，他们通过输血将细胞注射回患者体内，它们在那里繁殖并可以攻击癌症，无论是否有额外疗法的帮助。

具体来说，抗原可以识别蛋白质CD-19，该蛋白质形成于B细胞表面，B细胞是一种经常癌变的血细胞。通过知道要寻找哪些蛋白质，修饰后的T细胞可以在整个血液中追捕、攻击和摧毁它们。

如何制作CAR-T细胞？

医生通过仔细的过程制造CAR-T细胞。首先，患者被安置在医院并准备抽血，然后长期住院。大多数患者在开始CAR-T细胞免疫治疗时已经病得很重，因此需要留在医院直到治疗完成。

然后医生抽取病人的血液并将其输入单采机。该装置可分离出白细胞，包括T细胞。然后它将剩余的血液输送回患者体内。这意味着他们不会失去大量血液，而医生现在有健康的细胞供应可供转化。然后医生冷冻收获的细胞并将其送往实验室。

然后，实验室工作人员将收集到的T细胞引入到每个细胞的DNA中，以制造嵌合抗原受体。然后实验室工作人员培育出数百万个这些细胞。一旦他们有了足够的细胞，他们就会收获细胞，再次冷冻它们，并通过输血将它们输送回患者体内。

这些T细胞，加上患者身体随后产生的T细胞，都可以结合并攻击癌细胞。

CAR-T细胞治疗的流程

如上所述，CAR-T细胞是经过修饰以匹配癌细胞外部标记的T细胞（免疫细胞），从而使它们能够选择性地发现并攻击癌细胞。

为了制造CAR-T细胞，医生从患者体内提取 T 细胞，对其进行基因改造，使其数量倍增，然后将其重新注入患者体内，以便工程化的CAR-T细胞能够选择性地攻击癌细胞。然后使用各种工具监测患者的反应。

总而言之，CAR-T细胞治疗过程涉及四个步骤：

1. 从个体的外周血中收获免疫细胞
2. 对这些细胞进行基因改造以表达癌症特异性嵌合抗原受体（CAR）
3. 在实验室中扩大这些细胞的数量（称为“离体扩增”）
4. 将经过修饰的细胞重新注入患者体内，以选择性地攻击癌细胞

CAR-T治疗白血病和淋巴瘤

癌症是无声的杀手。很多时候，它会产生毁灭性的后果，因为人体内的细胞不善于杀死它。T 细胞就是这种情况，T细胞是人类免疫细胞，其职责是对抗入侵和疾病。

美国癌症治疗中心指出CAR-T治疗是一种治疗癌症的新方法，它可能会极大地改变儿童和成人的医疗前景。否则这些患者将没有治愈的可能。

然而，CAR-T免疫疗法并不是对每个患者的包治百病。对于某些人来说，它只能在癌症复发之前持续很短的时间。其他患者对此有反应，但遭受严重的副作用，几乎无法缓解症状。尽管研究人员正在努力确定为什么有些疗法对癌细胞有效而另一些疗法却无效，但他们仍然没有得出确切的答案。

CAR-T细胞治疗进展

2017 年，两种实验性CAR-T疗法获得了美国FDA的里程碑式批准，其中更多的疗法已进入临床试验：

• Kymriah  （诺华）
• Yescarta  （风筝制药）

Kymriah于2017年8月获得FDA批准用于患有ALL的儿童和成人。2018年5月，FDA批准 Kymriah 用于第二个适应症（弥漫性大B细胞淋巴瘤）。第二个CAR-T产品Yescarta于2017年10月获得FDA批准用于淋巴瘤患者。此后，全球众多监管机构已批准这些CAR-T疗法，目前已有100多家公司正在开发CAR-T疗法。

如今，以下CAR-T细胞疗法已实现商业化：

• Kymriah（tisagenlecleucel）
• Yescarta（axicabtagene ciloleucel）
• Tecartus（brexucabtagene autoleucel）
• Breyanzi (lisocabtagene maraleucel)
• Abecma（idecabtagene vicleucel）

由于CAR-T是一项新技术，因此存在一定的挑战。首先，在实验室中制造抗原并将其附着到T细胞上的成本很高。其次，候选人获得治疗批准需要很长时间并且具有多种不同的规格。那么，到底哪些候选人可以接受CAR-T细胞治疗呢？

谁是CAR-T细胞疗法的最佳候选人？

如前所述，美国FDA于2017年批准使用两种CAR-T细胞免疫疗法：

• Kymriah：这种治疗可以帮助25岁及以下的急性淋巴细胞白血病患者，尤其是儿童。它对于患有复发性非霍奇金淋巴瘤或对其他类型的治疗没有反应的成年患者也有效。
• Yescarta：这也可以治疗非霍奇金淋巴瘤，这种淋巴瘤在其他类型的治疗中没有显示出改善。

两种治疗方案都会修改T细胞，帮助它们识别和攻击血液中患病的B细胞。患有白血病或B细胞淋巴瘤的患者此时可以申请临床试验。然而，如果不首先尝试至少两种其他更标准的癌症疗法，他们就无法做到这一点。

目前，研究人员正在试验针对其他类型癌症的CAR-T疗法。这些包括白血病和淋巴瘤亚型，以及非血源性癌症。迄今为止，它对抗实体瘤或不扩散到血液或骨髓的实体瘤的能力尚未证明令人印象深刻。

患者的CAR-T治疗是什么样的？

由于转化T细胞是一个非常复杂的过程，因此治疗对于患者来说通常是一个漫长的过程。从开始到结束，细胞的转化和重新引入可能需要长达3周的时间。在此期间，由于T细胞数量的减少，患者的病情比平时更加​​严重。这就是为什么他们通常在整个过程中都留在医院。这样，医生就可以监测他们并确保他们的免疫力尽可能保持强劲。

在将修饰过的T细胞引入患者之前，医生通常会给他们进行一轮化疗。这有助于进一步削弱他们的免疫系统，从而降低现有T细胞数量超过新细胞的机会。与直觉相反，通过在短期内抑制免疫系统，医生为患者提供了工程T细胞增殖和发挥作用的最佳机会。

输血本身通常时间短且无痛，仅持续约一个小时。住院监测后，患者必须在几周内定期复诊。

CAR-T细胞疗法有什么好处？

此类治疗的巨大好处是T细胞修饰将持续终生。每当身体的T细胞遇到毒素或疾病因子并产生抗原受体和抗体来对抗它时，人就永远拥有这种能力。这意味着接受修饰T细胞的患者现在拥有了在余生中对抗特定癌症的工具。

这使得CAR-T细胞疗法不仅仅是一种治疗方法。例如，虽然化疗和放疗有效，但它们的疗效会在治疗结束时结束（或者更准确地说，在最后一个疗程后的几天或几周）。相比之下，经过修饰的T细胞会永远存在，将这种类型的免疫疗法变成“活体药物”。

CAR-T治疗有缺点吗？

当谈到这种实验性疗法时，潜在的副作用确实存在。这些包括：

• 血细胞计数低
• 颤抖和发冷
• 呕吐和腹泻
• 细胞因子释放综合征 (CRS)，细胞因子（免疫系统物质）大量释放并开始攻击健康组织

此外，虽然这个过程对某些患者有益，但非常耗时。考虑到必要的时间和所需的专业化，一些人质疑它实际上可以在哪里服务于更广泛的人群。

CAR-T细胞治疗的费用

虽然CAR-T疗法效果持久，但获得这些疗法的费用非常昂贵。Kymriah和Yescarta在美国的售价如下：

•  美国诺华公司的Kymriah=425,000美元
• 美国Kite Pharma公司的Yescarta=373,000美元

由于价格高昂，一些保险公司在提供CAR-T细胞疗法承保方面进展缓慢。

CAR-T细胞疗法批准

全球首个CAR-T细胞疗法获批于2017年8月30日，美国FDA批准Tisagenlecleucel (Kymriah) 用于治疗儿童和年轻人急性淋巴细胞白血病 (ALL)。

此后不久，2017年10月18日，FDA批准 Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) 用于治疗复发/难治性弥漫性大 B细胞淋巴瘤 (r/rDLBCL) 和其他罕见大B细胞淋巴瘤患者。

到2018年中期，欧洲EMA还批准了Kymriah和Yescarta。诺华公司的Kymriah在欧盟获得上市许可，用于治疗血癌，包括B细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和经过两种或多种全身治疗后复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。Gilead/Kite Therapeutics的Yescarta被授权用于治疗经过两线或以上全身治疗后复发或难治性 DLBCL和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤 (PMBCL) 的成年患者。

加拿大卫生部批准Kymriah为加拿大首个CAR-T疗法，治疗用品管理局 (TGA) 批准其为澳大利亚首个CAR-T 疗法。

日本厚生劳动省也于2019年3月26日批准了诺华的Kymriah，使其成为日本国内批准的首个CAR-T疗法。控制吉利德科学公司CAR-T疗法Yescarta在日本权利的第一三共公司 (Daiichi Sankyo) 已在日本获得批准。

2020年7月，美国FDA批准了第三种CAR-T细胞疗法，即Kite Pharma的brexucabtagene autoleucel（以Tecartus出售）。

2021年2月，Breyanzi成为第四个获批的CAR-T，也是第一个获得FDA许可的RMAT指定产品。

2021年3月，美国FDA批准了第五种CAR-T细胞疗法Abecma，用于治疗经过四线或以上疗法后的复发或难治性多发性骨髓瘤。

截至2021年9月，JW Therapeutics的Relma-cel在中国获得NMPA批准，成为中国首个自主研发并获批1类生物制品的CAR-T产品，也是全球第六个获批的CAR-T产品。

毫无疑问，这些全球批准证实了CAR-T细胞疗法是一种有前途的新治疗方法。随着其生产、管理和安全性的改善，它将成为癌症治疗工具箱中的重要工具。

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