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干细胞在糖尿病中的疗效:糖尿病及其并发症的未来治疗前景

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种严重且常见的慢性疾病,发病率和死亡率都很高。最近,干细胞疗法作为治疗糖尿病的未来治疗方式显示出相当大的前景。

目的:本综述旨在总结在治疗1型糖尿病 (T1DM) 和2型糖尿病 (T2DM) 方面具有最成功证据的干细胞类型,并评估不同类型干细胞在治疗中的安全性和有效性。

方法:使用医学主题词 (MeSH) 术语搜索了截至2020年10月15日的PubMed、MEDLINE和PubMed Central 数据库。在应用纳入标准和排除标准后,我们​​的最终审查纳入了10项研究:6项T1DM研究包括120名患者,4项T2DM研究包括65名患者。

结果:我们的数据表明,自体和同种异体干细胞疗法对于选定的DM患者来说是一种相对安全和有效的方法。通过移植骨髓造血干细胞 (BM-HSCs) 治疗T1DM和骨髓单核细胞 (BM-MNCs) 以及间充质干细胞 (MSCs) 治疗T2DM,取得了最佳治疗效果。

然而,DKA患者不适合干细胞移植。需要进一步严格的实验,以便能够建立基于干细胞疗法作为治疗DM的未来护理标准。


糖尿病(DM)是21世纪发展最快的国际健康问题之一。据国际糖尿病联合会的一份报告显示,2019年全球有4.63亿糖尿病患者,预计到2030年这一数字将增长到5.38亿。

糖尿病1型糖尿病 (T1DM) 和2型糖尿病 (T2DM) 是血糖水平升高时发生的慢性疾病。

T1DM是由胰腺中产生胰岛素的β细胞的自身免疫性破坏引起的,导致胰岛素部分或完全缺乏。这种反应的原因尚不完全清楚;然而,据信这是由于遗传易感性和环境诱因共同引发了破坏性自身免疫过程。

T2DM的病理生理机制包括胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。DM可导致多系统慢性并发症,尤其是微血管疾病(即视网膜病变、肾病和神经病变)和大血管疾病(即心血管疾病、脑血管意外和外周血管疾病),具有较高的发病率和死亡率。使用治疗性外源性胰岛素和其他降血糖药物已被用于控制高血糖;然而,它们延迟但不能预防DM相关并发症的发生,并且不能模拟内源性胰岛素的分泌,这可能会导致血糖水平不稳定、反应性低血糖,并扰乱患者的工作和生活。

干细胞疗法、胰岛细胞移植、胰腺移植和抗CD3单克隆抗体作为治疗DM的替代方法,已被批准用于临床治疗T1DM和T2DM。

干细胞在糖尿病中的疗效:糖尿病及其并发症的未来治疗前景

干细胞治疗糖尿病的前景

由于其免疫调节特性、多向分化和再生潜力,干细胞代表了一种非常有前途的治疗DM和糖尿病并发症的新方式。已经测试了多种类型的干细胞再生功能性胰岛素生成细胞的能力——早期或胚胎干细胞、诱导多能干细胞和成熟或成体干细胞,例如脐带血干细胞 (UCB),外周血单个核细胞(PB-MNCs)和骨髓单个核细胞(BM-MNCs),主要包括骨髓间充质基质细胞(BM-MSCs)和骨髓造血干细胞(BM-HSCs)。还对胰腺和肝干细胞进行了测试。

Bhansali等人使用骨髓来源的干细胞治疗T2DM患者并报告了令人鼓舞的结果。

Voltarelli 等人。表明造血干细胞(HSCs)对于新诊断的T1DM患者改善β细胞功能也是一种安全有效的治疗方法。

另一方面,Giannopoulou等人。研究表明,脐带血在1型糖尿病患儿中的应用是安全的,但无法保留β细胞功能。然而,许多问题仍然需要围绕用于确保DM治疗、移植手术和长期恢复有效性的干细胞类型进行进一步研究。

本综述旨在总结在治疗T1DM和T2DM方面具有最成功证据的干细胞类型,并评估不同类型干细胞治疗DM的安全性和有效性。安全性可以定义为没有不良副作用,有效性可以定义为治疗后胰岛β细胞功能的增强,这可以通过实验室参数的改善来衡量,例如HbA1c、C肽水平、空腹血糖 (FPG)、和胰岛素需求。

方法

搜索策略:在PubMed、MEDLINE和PubMed Central数据库中对从开始到2020年10月15日发表的研究进行了系统搜索。为了准确识别DM患者干细胞移植的临床试验,使用医学主题词 (MeSH) 术语和文本词的组合进行了搜索:“糖尿病,1型”或“糖尿病,2 型”和“干细胞移植”和“治疗”或“治疗用途”。

结果

纳入研究的特征:在选择过程之后,本综述纳入了10项符合条件的临床试验,共185名患者。10项纳入研究的特征见表格1。这些研究发表于2007年至2017年,代表了国际人口,因为它们是在许多国家/地区进行的,包括中国、巴西、印度、瑞典和德国。

值得注意的是,只有五项研究包括接受安慰剂或胰岛素的对照组,以及接受干细胞移植的治疗组。随访期从六个月到29.8个月不等。

T1DM:1 型糖尿病;T2DM:2 型糖尿病;BM-HSCs:骨髓造血干细胞;BM-MNCs:骨髓单核细胞;MSCs:间充质干细胞;UCB:脐带血;NA:不可用;IV:静脉注射;M:几个月

讨论

DM的高增长率是一个严重的威胁,需要谨慎对待。传统的治疗方式侧重于调节血糖水平,但不能预防糖尿病并发症的发生。基于细胞的疗法,例如干细胞,它是非特化细胞,可进化为具有多向分化和再生潜能的特化细胞,因组织类型而异,被认为是一种新的有前途的DM治疗方式。多项研究证明了多能干细胞和专能干细胞在治疗糖尿病及其相关并发症方面的各种影响、安全性和有效性(图1) 。

图1:干细胞疗法治疗糖尿病及糖尿病并发症概述
图1:干细胞疗法治疗糖尿病及糖尿病并发症概述

各种干细胞类型治疗糖尿病的临床试验

在人类临床试验中干细胞治疗1型糖尿病

目前在实验室水平上用于1型糖尿病治疗的干细胞有胚胎干细胞诱导性多能干细胞 (induced pluripotent stem cell,iPSCs) 、间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSCs) 、骨髓来源的造血干细胞(hematopoietic stem cell,HSCs) 以及胰腺内的多能前体细胞、前体细胞以及存在于胰腺外(脾脏、肝脏、子宫内膜)的β细胞前体细胞。

干细胞治疗1型糖尿病是基于干细胞的自我更新功能和潜在的定向分化功能,相较于完全异体胰腺组织移植,移植前能够在分子水平进行严格的质量控制,并能对移植细胞质量和免疫排斥反应进行有效评估,因而干细胞疗法可以部分或完全避免免疫排斥反应所导致的移植失败和移植术后并发症。

目前1型糖尿病的干细胞疗法除少部分进入临床试验外,大部分研究还处于细胞和动物实验水平。在实验室水平利用iPSCs、MSCs、HSCs和胰腺外细胞治疗1型糖尿病的研究已在不同程度上取得了进展,其结果也成为行临床试验的证据和保障。

BM-HSC

2009年,Couri等人在干细胞移植后进行了持续监测。在15名原始患者和8名额外患者(平均年龄18.4岁)的先前研究的同一研究实验室中,IV注射CD34细胞的平均剂量为10.52×106/kg。与2007年的研究一样,患有DKA的患者被排除。在7至58个月的随访期间(平均29.8月),20名患者变得不依赖胰岛素​​,12名连续性患者和8名短暂性患者,持续长达四年且血糖控制良好。在持续不依赖胰岛素​​的组中,C肽水平显着增加长达24个月,并持续到移植后至少36个月,HbA1c水平低于7%。在暂时不依赖胰岛素​​的组中,C肽水平显着增加长达36个月,并持续到移植后至少48个月[1]

MSC

在中国,2013年,Hu等人在新诊断的T1DM中使用来自脐带果冻来源的间充质干细胞 (WJ-MSC)。

本次随机对照临床试验共入组29例患者,15例患者接受平均2.6×107/kg静脉注射WJ-MSCs治疗(治疗组,平均年龄17.6岁),14例患者接受生理盐水,与与WJ-MSCs的外观和体积(对照组,平均年龄 18.2岁)的肠胃外溶液相比,两组在21个月的随访期之前和期间也接受了强化胰岛素治疗。

随访期间,治疗组患者C肽和HbA1c水平明显改善。与对照组患者相比,平均餐后血浆葡萄糖 (PPG) 水平得到更好的控制且波动较小,外源性胰岛素的剂量显着减少,治疗组15名患者中有3名变得不依赖胰岛素​​。没有不良事件。WJ-MSCs可改善胰岛β细胞功能,并显示出治疗T1DM的安全性和有效性[2]

UCB

在德国,2013年进行了一项非随机对照试验,以评估在新诊断的 T1DM 儿童中使用自体脐带血的安全性和有效性。17名患者被纳入并分为两组:治疗组有7名患者接受1.27×106/kgIV自体UCB治疗,对照组有10名患者接受仅胰岛素疗法。

在12个月的随访期间,治疗组和对照组之间的代谢(C肽、HbA1c和胰岛素需求)和免疫(自身抗体滴度和T细胞反应)参数没有显着变化。然而,C肽值显示,输注CD34+细胞剂量越多,结果明显越好。没有观察到不良副作用。研究表明,UCB治疗T1DM安全但无效[3]

在人类临床试验中干细胞治疗2型糖尿病

MSC

刘等人。显示同种异体WJ-MSC在T2DM中的安全性和有效性,通过移植后增强β细胞功能和免疫调节来表明。该研究于2014年在中国对22名T2DM患者(平均年龄52.9岁)进行。所有患者两次接受WJ-MSC,剂量为1×106/kg,第一次在第五天通过静脉注射,并使用导管通过脾动脉第二次在第10天直接注射到胰腺。

在12个月的随访期间,C肽值升高,HbA1c、血糖水平、胰岛素和口服抗糖尿病药物剂量以及全身免疫和炎症标志物降低,其中包括:T淋巴细胞计数(CD3+,CD4,+和CD8+细胞)和促炎细胞因子(IL-6、IL-10、IL-1、β 和 TNF-α)。没有明显的副作用[4]

2017年,一项研究比较了在T2DM中使用自体BM-MNC和BM-MSC的安全性和有效性。选择三联口服抗糖尿病药物和胰岛素的30名患者参与,分为三组,20名患者参与两个治疗组,治疗组(1)中10名患者接受剂量为1×109/kgBM-MNCs,和治疗组 (2),其中10名患者接受了1×106/kg的BM-MSC。BM-MNCs和BM-MSCs 都是通过从髂后嵴抽吸回收的,然后输注到胰腺。其余10名接受安慰剂的患者被纳入对照组。

在12个月的随访期间,两个治疗组的外源性胰岛素需求均显着降低50%以上,治疗组刺激C肽值显着增加 (1),同时胰岛素敏感性显着改善随着治疗组 (2) 中IRS-1基因表达的增加,接受MSCs治疗的10名患者中有6名表现出显着的体重减轻。没有明显的副作用[5]

本研究为MSCs和MNCs移植治疗T2DM的安全性和有效性提供了更多证据。此外,有人建议将MNC和MSC结合使用可以带来更好的结果和血糖控制。

UCB

2013年在中国进行的一项临床试验纳入了三名T2DM患者(平均年龄41岁),并通过胰背动脉接受了平均 2.88×106/kg的UCB细胞输注。移植后和六个月的随访期间,在所有患者中观察到C肽水平升高,胰​​岛素需求降低,并且在输注UCB后血糖读数比之前更加稳定。没有观察到与移植相关的不良副作用。这些结果表明 UCB 移植在T2DM中的有效性和安全性[6]

我们的数据表明,T1DM的最佳治疗结果是通过CD34+HSC疗法实现的,这表明DM实验室参数(如C肽和HbA1c水平以及内源性胰岛素分泌)有显着改善

胡等据报道,UC-MSC组患者的HbA1c和C肽水平在随访期间均显着优于治疗前值和对照组患者。因此,UC-MSCs在治疗T1DM方面似乎比BM-MSCs更有效。

总之,我们可以认为用MSCs治疗与用HSCs治疗一样安全有效但没有显着性,在T2DM中,无论是来自骨髓还是脐带的MSCs和BM-MNCs移植,都显示出良好的治疗效果和显着的疗效。与T1DM不同,UCB疗法在T2DM中显示出有效性

在T1DM和T2DM干细胞接受者中观察到的副作用主要是由高剂量免疫抑制引起的。然而,几乎所有这些副作用都在治疗后不久得到解决,并且没有死亡报告。与整个器官和胰岛移植相比,这使得干细胞疗法更加安全。耐受性更好、剂量更低的免疫抑制方案以及使用抗炎药和更强的感染预防措施与自体干细胞移植相结合可能会带来更好的结果。

结论

干细胞是未分化的细胞,在软组织的进化和重生以及身体生长中起着至关重要的作用。在过去的几年中,许多实验单独使用干细胞或与其他治疗方法结合使用,并揭示了干细胞在糖尿病等多种疾病中的有效性和安全性。通过移植BM-HSCs治疗T1DM和BM-MNCs以及MSCs治疗 T2DM取得了最好的治疗效果。然而,DKA患者不适合干细胞移植。

主要参考资料:Bani Hamad FR, Rahat N, Shankar K, Tsouklidis N. Efficacy of Stem Cell Application in Diabetes Mellitus: Promising Future Therapy for Diabetes and Its Complications. Cureus. 2021 Feb 26;13(2):e13563. doi: 10.7759/cureus.13563. PMID: 33815977; PMCID: PMC8007200.

[1]:新诊断的 1 型糖尿病患者自体非清髓性造血干细胞移植后的 C 肽水平和胰岛素独立性。Couri CE、Oliveira MC、Stracieri AB 等。美国医学会杂志。2009; 301:1573-1579。

[2]:从脐带植入沃顿氏胶质间充质干细胞对新发1型糖尿病的长期影响。胡杰,余X,王Z,等。内科杂志, 2013 年;60:347-357。

[3]:单次自体脐带血输注对新发 1 型糖尿病儿童 β 细胞和免疫功能的影响:一项非随机对照试验。Giannopoulou EZ、Puff R、Beyerlein A 等人。小儿糖尿病。2014; 15:100-109。

[4]:沃顿氏胶质间充质干细胞移植治疗2型糖尿病疗效及安全性的初步评价。刘X,郑P,王X,等。干细胞研究。2014; 5:57。

[5]:自体骨髓间充质干细胞和单核细胞移植治疗 2 型糖尿病的疗效:一项随机、安慰剂对照的比较研究。Bhansali S、Dutta P、Kumar V 等人。干细胞开发。2017; 26 :471–481。

[6]:T2DM患者胰内UCB移植后胰岛素分泌改善。Tong Q,Duan L,Xu Z,等。J Clin Endocrinol Metab。2013; 98:1501-1504。

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