干细胞治疗肾脏疾病的最新进展

简述：干细胞有潜力成为治疗肾脏疾病的下一个再生医学。越来越多的证据表明，基于干细胞的疗法具有肾脏保护作用，可以减轻肾脏损伤，同时改善肾功能。这篇综述总结了目前干细胞治疗肾脏疾病的治疗方法，以及迄今为止报道干细胞治疗肾病的人体临床试验的结果。

肾脏疾病是一个普遍存在的全球健康问题。一项新的分析表明，2017年全球慢性肾脏病 (CKD) 患病率为 9.1%（6.975亿例）。世界卫生组织估计，全世界每年有多达5至1000万人死于肾脏疾病。到2040年，CKD 预计将成为全球第五大死因。

迄今为止，肾脏疾病的药物治疗还没有取得重大突破，目前常规的多药联合治疗只能延缓疾病的进展。这些药物无法逆转终末期肾病 (ESKD) 的进展。

目前延长ESKD患者寿命的治疗方案仅限于肾脏替代疗法、透析或器官移植。由于透析治疗涉及高昂的医疗费用，这也损害了患者的生活质量，因此透析不是理想的解决方案。这主要是因为透析不能恢复或替代所有肾功能。同时，器官供体的严重短缺和潜在的器官排斥风险限制了肾移植的实践。因此，医学研究人员探索新疗法以改善肾脏疾病患者的生活质量并可能治愈、逆转或减轻肾脏疾病至关重要。

干细胞被定义为能够自我更新并可以分化成多种细胞类型的细胞。此外，干细胞具有细胞可塑性，易于在体外扩增，这是干细胞治疗的有益特性。干细胞已在治疗心脏、神经元、血管、免疫和肾脏疾病方面得到广泛探索。在一些国家，存在间充质干细胞 (MSC) 的干细胞疗法，这些疗法可作为当地监管机构批准用于特定疾病或健康适应症的商业产品使用。因此，这种形式的干预可以为人类疾病的下一个再生医学铺平道路。图1展示了基于干细胞的肾脏疾病治疗策略的概述。

探索了不同类型的干细胞治疗肾脏疾病的能力。一种策略是在体外或体内将干细胞分化为肾脏成分细胞，以替换受伤或受损的细胞。其他策略是移植干细胞或干细胞衍生的细胞外囊泡以产生旁分泌作用/内分泌作用，并使用肾脏类器官的形成来替代整个肾脏器官。

本文基于动物模型和体外研究回顾了干细胞治疗肾脏疾病的研究进展，并讨论了其临床应用的潜力以及从动物模型转化为临床应用的挑战。

治疗肾病的干细胞有哪些？

胚胎干细胞：胚胎干细胞 (ESC) 是具有无限分化潜能的多能细胞。几个研究小组已经证明小鼠胚胎干细胞可以整合到肾脏隔室中，表明干细胞在肾脏修复中的潜在价值。将ESC直接植入小鼠胚胎肾脏培养物中，会产生ESC衍生的肾小管和近端肾小管细胞。

另一方面，肾脏是由多种细胞类型组成的非常复杂的器官（图2)。

B：肾单位的放大倍数；C：肾小体；D：肾小球。足细胞、系膜细胞和毛细血管内皮细胞是肾小球结构的一部分。

诱导多能干细胞：诱导多能干细胞 (iPSC) 与ESC具有许多再生特性。胚胎干细胞的使用存在争议，因为某些方面认为破坏胚胎以获得胚胎干细胞类似于杀死未出生的孩子。因此，iPSC是一种有吸引力的ESC样干细胞替代品，因为 iPSC可以从成体细胞中产生。这些细胞还保留了其亲本细胞的遗传背景和特殊的表观遗传记忆，因此可能避免任何强烈的免疫反应。来自肾细胞的重编程 iPSC 被认为可能有助于遗传性肾脏疾病的研究，这可能会导致新疗法的开发。

内皮祖细胞：内皮祖细胞 (EPC) 在维持血管完整性和修复任何形式的内皮损伤方面具有重要作用。EPCs可以从不同的细胞来源中分离出来，主要是从容易获得的骨髓、脐带血和外周血中分离。基于EPC的疗法的有益效果已在使用不同肾脏疾病模型（如AKI、CKD和肾动脉狭窄）进行的研究中得到证实。

间充质干细胞

骨髓间充质干细胞：许多研究已经使用AKI、足细胞损伤和肾小球肾病的动物模型证明了BM-MSCs在治疗肾脏疾病中的疗效。

脂肪间充质干细胞：AD-MSCs在脂肪组织中非常丰富，可以很容易地通过吸脂术提取，这是一种在临床环境中广泛使用的方法。脂肪组织可能成为MSCs的首选来源，因为它的侵入性较小，MSCs浓度高于骨髓。它们通过肾内途径进行的过敏性移植导致了低程度的坏死，但导致Wister大鼠肾实质的血管化程度更高。AD-MSCs在AKI诱发动物模型中的治疗作用已有报道。

脐带间充质干细胞：研究人员还发现，当UC-MSCs被植入AKI诱导的小鼠体内时，细胞通过诱导肾小管细胞增殖和促进肾小球滤过从而延长动物的存活期发挥肾脏保护作用。同时，在CKD诱导的啮齿动物模型中，移植的UC-MSCs抑制炎症和纤维化，同时促进生长因子的表达。这些作用保护了受损的肾脏组织并阻止了疾病进展。

间充质干细胞的其他来源：除了BM-MSCs、AD-MSCs和UC-MSCs，研究人员还使用其他类型的MSCs进行肾脏再生研究，这些MSCs研究较少。脐带血来源的间充质干细胞 (CB-MSCs) 给药在恢复肾功能方面的功效已在动物AKI模型中得到报道。

推进干细胞治疗肾脏疾病的临床试验

截至2022年12月，美国国家医学图书馆 (ClinicalTrials.gov) 已登记了40多项正在进行或已完成的涉及使用干细胞疗法治疗肾脏疾病的临床试验。这些针对肾脏疾病的干细胞临床试验中的大多数都在其方法中使用了MSC。表格1展示了基于MSC和EPC的肾脏疾病疗法的完整临床试验。

使用来自不同组织来源（骨髓、脂肪、脐带等）的间充质干细胞的前几个试验无论是自体还是同种异体都表明这些细胞可以安全地给予人类。然而，间充质干细胞治疗肾脏疾病的疗效喜忧参半。

在一项研究中，术后AKI风险高且接受心脏手术的患者同时接受了同种异体骨髓间充质干细胞。患者住院时间较短，不需要再入院。施用的骨髓间充质干细胞没有不良反应，可以保护患者免受术后早期和晚期肾功能恶化的影响。

已经进行了更多使用间充质干细胞治疗慢性肾病的人体试验。一项评估慢性肾病患者自体施用脂肪间充质干细胞的安全性和临床可行性的初步研究报告称，这些细胞是安全的，并且没有产生任何不良反应。同时，观察到尿蛋白排泄的改善。

在涉及用间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮 (SLE) 等自身免疫性疾病的研究中，研究了这些细胞的治疗益处。SunL和团队进行了I/II期临床试验，以检查同种异体骨髓间充质干细胞和脐带间充质干细胞输注对原发性和难治性红斑狼疮患者的影响。他们发现输注同种异体骨髓间充质干细胞或脐带间充质干细胞是安全且耐受性良好的。除了改善红斑狼疮疾病活动指数和肾功能外，间充质干细胞移植后24小时蛋白尿水平下降。

鉴于间充质干细胞的免疫调节特性，这些细胞已被移植到接受肾移植的患者体内，以在移植前后 T 细胞耗竭诱导治疗的情况下促进对肾移植的免疫耐受。报告显示移植的间充质干细胞是安全的，即使经过长期随访也没有重大副作用。此外，还注意到Treg增殖增加、调节性T细胞比例增加以及早期同种异体移植物功能改善。同时，移植的MSC还控制记忆CD8+T细胞的功能并降低供体特异性CD8+T细胞溶细胞反应。此外，与对照组相比，MSCs输注显示出较低的急性排斥反应发生率，导致机会性感染风险降低和肾功能恢复更快。这些初步数据表明，移植的间充质干细胞是安全的、耐受性良好的，并且可以通过结合适当的免疫抑制方案来抑制肾移植后的宿主免疫反应。

最近报道了一项使用自体CD34+EPCs治疗III期或IV期CKD的I期试验。YipHK及其团队证明，CD34+EPCs的肾内动脉输注是安全且耐受性良好的。

目前干细胞治疗肾病的医院有哪些？

目前中国大陆进行干细胞治疗肾病临床试验备案有17项，其中医院分别为：昆明市延安医院、福州总医院中国、华中科技大学同济医学院附属同济医院、上海东方医院、徐州医科大学附属医院、湖北武汉武汉大学人民医院、南京医科大学第一附属医院、江苏省医院、广东省广州市南方医科大学珠江医院、中国人民解放军总医院、国家肾脏病临床研究中心金陵医院、厦门大学福州总医院、南京大学医学院附属鼓楼医院、福州总医院中国、昆明医科大学第二附属医院和系统性红斑狼疮研究中心、广东省广州市中山大学附属第一医院、南京大学医学院附属南京鼓楼医院。

排	已保存	地点	研究题目	条件	干预割施	地点
1个		招聘中	脐带间充质干细胞治疗糖尿病肾病	间充质干细胞糖尿病肾病	药物：人脐带间充质干细胞	昆明市延安医院
2个		未知 †	间充质干细胞移植治疗慢性移植肾肾病	肾移植慢性同种异体移植物肾病	生物：间充质干细胞	福州总医院中国 福建省福州市
3个		招聘中	人脐带间充质干细胞（UC-MSC）迟发性肾病慢性肾脏病（CKD3、4）	慢性肾脏病	生物：UC-MSC生物：盐溶液	华中科技大学同济医学院附属同济医院
4个		未知 †	脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病肾病的临床研究	具有肾脏表现的 2 型糖尿病	生物：人脐带间充质干细胞其他：生理盐水	上海东方医院 上海市，
5个		未知 †	脂肪组织来源的间充质干细胞治疗慢性肾功能衰竭	间充质干细胞慢性肾脏病肾间质纤维化	药物：治疗组药物：对照组	徐州医科大学附属医院
6个		未知 †	UC-MSCs治疗糖尿病肾病的临床研究	糖尿病肾病	药物：UC-MSCs药物：安慰剂	中国 湖北武汉武汉大学人民医院
7		主动，不招人	尿毒症钙化防御患者的干细胞	慢性肾脏病钙化防御钙化性尿毒症性小动脉病治疗	其他：人羊膜间充质干细胞	南京医科大学第一附属医院，江苏省医院
8个		未知 †	利妥昔单抗联合MSCs治疗PNS（CKD 3-4期）	肾功能不全，慢性肾病综合症	药物：利妥昔单抗药物：常规疗法药物：间充质干细胞	广东省广州市南方医科大学珠江医院
9		尚未招聘	间充质干细胞治疗重症急性肾损伤的临床试验	急性肾损伤间充质干细胞	生物学：间充质干细胞其他：生理盐水	中国人民解放军总医院
10		完全的	自体造血干细胞移植治疗难治性狼疮性肾炎	狼疮性肾炎	程序：自体造血干细胞移植	国家肾脏病临床研究中心，金陵医院
11		未知 †	SVF来源的MSC在DCD肾移植中的作用	尿毒症	其他：SVF衍生的MSC移植药物：巴利昔单抗	厦门大学福州总医院
12		未知 †	人脐带间充质干细胞治疗狼疮性肾炎 (LN)	狼疮性肾炎	其他：间充质干细胞药物：霉酚酸酯其他：间充质干细胞的安慰剂药物：吗替麦考酚酯安慰剂	南京大学医学院附属鼓楼医院
13		未知 †	间充质干细胞移植治疗狼疮性肾炎的疗效	狼疮性肾炎	生物：间充质干细胞	福州总医院
14		未知 †	人脐带来源的间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的2期研究	狼疮性肾炎	生物学：人脐带来源的间充质干细胞药物：环磷酰胺	昆明医科大学第二附属医院和系统性红斑狼疮研究中心，
15		未知 †	BM-MSCs在DCD肾移植中的作用	肾移植急性肾小管坏死	其他：骨髓间充质干细胞其他：生理盐水药物：诱导治疗（ATG或巴利昔单抗）药物：维持治疗（低剂量CNI+MPA+类固醇）	广东省广州市中山大学附属第一医院
16		未知 †	BM-MSCs对DCD肾移植后早期移植物功能恢复的影响。	肾移植急性肾小管坏死	其他：BM-MSC其他：生理盐水	广东省广州市中山大学附属第一医院
17		招聘 新人	比较人脐带间充质干细胞与低剂量IL-2治疗LN的疗效和安全性研究	系统性红斑狼疮狼疮性肾炎	生物学：人脐带间充质干细胞药物：白细胞介素2	南京大学医学院附属南京鼓楼医院

结论

目前，国内外已有的临床试验证实了干细胞治疗可用于多种急慢性肾病的修复干预是有效安全的，通过干细胞的干预调节可改善肾纤维化，提高肾功能，为肾病患者的临床干预提供了新方法，相信未来干细胞技术能让更多的肾病患者受益

参考资料：Wong CY. Current advances of stem cell-based therapy for kidney diseases. World J Stem Cells. 2021 Jul 26;13(7):914-933. doi: 10.4252/wjsc.v13.i7.914. PMID: 34367484; PMCID: PMC8316868.

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