我国301医院通过连续血糖监测评估干细胞治疗2型糖尿病的疗效

脐带间充质干细胞 (UC-MSC) 已被证明是治疗糖尿病的一种有前途的临床策略，范围内时间 (TIR) 已被证明是血糖控制与糖尿病并发症相关的新指标。

为了进一步评估脐带间充质干细胞对TIR的治疗效果，我国301医院开展了一项II期研究，通过回顾性连续血糖监测 (CGM) 评估脐带间充质干细胞对中国成人2型糖尿病 (T2D) 的疗效。在这项随机和安慰剂对照试验中，共有73名患者被随机分配接受脐带间充质干细胞静脉输注 ( n=37) 或安慰剂 ( n=36) 3次，间隔4周，随访48周。主要终点是TIR和糖化血红蛋白 (HbA1c) 的变化。

该篇文章发布在《干细胞转化医学》杂志上，数据结果表明显示，通过静脉输注给予脐带间充质干细胞显着增加TIR，并且具有较高AUCC-pep的男性患者更有可能从脐带间充质干细胞治疗中受益。脐带间充质干细胞移植可能是中国成人2型糖尿病的一种潜在治疗方法。

什么是糖尿病

2型糖尿病（T2D）已成为全球常见的慢性疾病之一，严重威胁人类健康。在中国，11.2%的成年人患有糖尿病，糖尿病前期患病率高达35.2%。糖化血红蛋白 (HbA1c) 是评估糖尿病患者血糖控制的传统方法和金标准。然而，它并不能反映血糖变异性，而血糖变异性已被证明与糖尿病并发症和心血管疾病结局密切相关。与持续高血糖相比，振荡葡萄糖对内皮功能和氧化应激产生更有害的影响，而内皮功能和氧化应激是糖尿病患者发生心血管并发症的两个关键因素。因此，改善慢性高血糖和尽量减少血糖变异性越来越被认为是适当血糖控制的两个重要方面。

血糖监测是糖尿病综合管理的重要组成部分。连续血糖监测（CGM）作为血糖监测技术的一种，在临床应用中越来越受欢迎，因为它可以通过提供动态血糖曲线（AGP）来提供反映全天血糖水平变化的完整数据参数。

主要CGM指标包括血糖变异系数 (CV)、血糖波动平均幅度 (MAGE)、平均血糖 (MG)、血糖值标准差 (SD)、目标血糖范围70-179mg的平均时间百分比/dL（即范围内时间，TIR）、高血糖≥180mg/dL的平均时间百分比（即，高于范围的时间，TAR）以及低血糖<70mg/dL的时间平均百分比（即，低于范围的时间） ，TBR）。作为整体血糖控制的新准确反映，TIR已成为HbA1c的有效补充，并已被证明与糖尿病慢性并发症和心血管死亡风险呈负相关。目前，TIR已被多个国家的糖尿病防治指南列为血糖监测的有效指标。

间充质干细胞移植是治疗糖尿病的一种有前途的临床策略，通过促进胰岛β细胞功能和减轻胰岛素抵抗来改善高血糖。我们之前的前瞻性、单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验表明，通过静脉输注脐带间充质干细胞（UC-MSC）是一种安全有效的方法，可以减少外源性胰岛素需求并减轻T2D患者的胰岛素抵抗。因此，在这项单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，我们使用连续血糖监测来研究脐带间充质干细胞对中国成人2型糖尿病的疗效。

材料和方法

研究设计和参与者：这项前瞻性、单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验在中国人民解放军总医院第一医学中心（中国北京）进行。该研究方案经中国人民解放军总医院第一医学中心伦理委员会批准（批准号：2013-107-01），符合赫尔辛基宣言指南。所有参与者在招募前均提供了书面知情同意书。该研究已在ClinicalTrials.gov 上注册（标识符：NCT02302599）。

2015年10月至2018年12月期间，73名受试者（年龄在20至65岁之间，体重指数为24-40kg/m²，空腹C肽水平≥1ng/mL，HbA1c水平在7.0%至12.0%之间）接受治疗纳入稳定胰岛素0.5-1.0U/kg/天和二甲双胍治疗≥3个月）且患有T2D不足20年的患者。n=37) 或相同体积和外观的安慰剂 ( n=36) 在肘关节处3次，间隔4周。本研究使用4代UC-MSCs，每次输注UC-MSCs总数为1×106/kg。

胰岛素需求、HbA1c水平、空腹血糖 (FPG) 水平、空腹C肽 (FCP) 水平、静脉注射1mg胰高血糖素刺激的C肽水平 (FFCP) 倍数变化、C肽曲线下面积（AUCC-pep）在口服葡萄糖耐量试验（OGTT，6分）中，以及通过高胰岛素-正常血糖钳（HEC）测量的葡萄糖输注率（GIR），表明在基线和预先设定的随访时间评估胰岛素抵抗点（第9周和48周）（图1）。

在治疗和随访过程中观察UC-MSCs移植的潜在风险。每次就诊时根据血糖控制情况进行必要的胰岛素剂量调整。两组患者都接受了相同的糖尿病教育、营养建议以及医疗保健提供者的管理帮助。

主要检测指标：是TIR和HbA1c的变化。次要检测指标是CV、MAGE、MG、SD、TAR、TBR、FCP、FFCP、AUCC-pep、GIR和胰岛素需求的变化。安全性分析主要包括2组自报低血糖和过敏反应的发生率。

结果

基线特征：参与者的特征如表1所示。基线时，临床参数没有显着差异，包括年龄、性别、BMI、糖尿病病程、胰岛素需求、血糖控制指标（FPG和HbA1c）、胰岛素分泌指标（FCP、FFCP和AUCC-pep）和胰岛素抵抗 (GIR)（所有P>0.05）。同样，CGM参数（CV、MAGE、MG、SD、TIR、TAR和TBR）也没有显着差异（所有P>0.05）。

通过CGM测量血糖控制情况

第9周时，与基线相比，脐带-间充质干细胞组的CGM参数（CV、MAGE、MG、SD、TIR和TAR）显著改善，TBR降低。安慰剂组的MG、TIR）和TAR与基线相比有明显改善，而CV、MAGE、SD和TBR没有变化（表2）。

第48周时，与基线相比，脐带-间充质干细胞组的CGM参数（CV、MAGE、MG、SD、TIR和TAR）也有显著改善，但TBR没有变化。安慰剂组的TIR和TAR与基线相比也有明显改善，但MG、CV、MAGE、SD和TBR均无变化（表2）。

我们还比较了两组在9周和48周时CGM指标的差异。第9周时，脐带-间充质干细胞组的CV、MG、SD和TIR均高于安慰剂组。第48周时，脐带-间充质干细胞组的CV、TIR和TAR均高于安慰剂组（表2）。

我们比较了两组间CGM参数从基线到第9周和第48周的变化。与安慰剂组相比，脐带-间充质干细胞组在第9周时的CV、MAGE、MG、SD和TIR以及第48周时的CV、MAGE、MG、TIR和TAR（表3）均有更明显的改善。

在其他临床参数方面，与基线值相比，脐带-间充质干细胞组和安慰剂组的胰岛素需求量和HbA1c在9周和48周时均显著下降（表2）。我们还评估了两组的胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗指标。结果显示，与基线值相比，脐带-间充质干细胞组在9周时的FFCP、AUCC-pep和GIR以及48周时的AUCC-pep和GIR（AUCC-pep为P＜0.05，GIR为P＜0.01）均显著增加。安慰剂组的胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗指标在9周或48周时均无变化（表2）。

我们还比较了两组患者在9周和48周时的临床参数、胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗从基线降低的情况。与安慰剂组相比，脐带-间充质干细胞组在9周时的胰岛素需求量、HbA1c、FFCP、AUCC-pep和GIR均有更明显的改善，以及48周时HbA1c、AUCC-pep和GIR的改善（表3）。

总结：与基线相比，治疗48周后，UC-MSC组和安慰剂组的TIR和HbA1c均显着改善。与安慰剂组相比，UC-MSCs组在第9周和第48周时TIR（26.54vs15.84和21.36vs6.32）和HbA1c（−1.79vs-0.96和-1.36vs-0.51）表现出更明显的变化。

TIR≥70%且HbA1c<7%患者的分析

我们进行了探索性分析，以探讨哪种类型的患者可以从脐带间充质干细胞治疗中受益。

与安慰剂组相比，UC-MSCs组在第9周和第48周达到TIR≥70%和 HbA1c<7%的血糖控制目标的患者数量多于安慰剂组（59.5%vs. 27.8%和43.2%vs11.1%）如图2。

在接受脐带-间充质干细胞干预的T2D患者中，没有发现任何因素与48周的疗效有关（表4）。

安全性

一名女性患者在输注第3次UC-MSCs1个月后出现脑梗塞。一名男性患者在第3次输注脐带-间充质干细胞3个月后因意外导致股骨颈骨折。独立评审委员会认为这些事件与脐带间充质干细胞治疗无关。详情已在之前的研究中报告。

讨论

这项前瞻性、单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验表明，在肘关节静脉输注UC-MSC可以增加TIR，减轻血糖变异性，降低HbA1c水平，减少每日胰岛素需要量，改善胰岛β-细胞功能并改善胰岛素抵抗。AUCC-pep是与接受UC-MSC干预的T2D疗效相关的独立危险因素，男性患者更有可能从UC-MSC治疗中受益。没有发生与UC-MSC移植相关的重大不良事件。

UC-MSCs因其具有免疫抑制、低成本、无痛、高产量、快速采集和非免疫原性等特点，已被证明是一种潜在的T2D临床治疗策略。Liu X、Kong D、Guan LX等人进行的三项开放标签临床研究初步证实了脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病的疗效。与这些观察结果一致，我们的结果表明，静脉输注脐带间充质干细胞可以降低HbA1c和胰岛素消耗，强调了脐带间充质干细胞疗法在治疗2型糖尿病中的功效。

动物研究表明，UC-MSC通过减轻胰岛β细胞功能障碍或改善外周胰岛素抵抗来逆转高血糖，但临床试验的结果并不一致。Liu X进行的研究表明，每隔5天静脉内和胰内血管内注射UC-MSC可以降低HbA1c水平，改善血浆C肽水平和胰岛β细胞功能，而Kong D进行的另一项研究表明UC-MSCs静脉输注3次并未显着升高血浆C肽水平。我们的结果表明，与安慰剂组相比，UC-MSCs静脉输注后第9周和第48周，AUCC-pep和GIR均有所改善，表明UC-MSCs同时减轻了胰岛功能障碍并改善了外周胰岛素抵抗，这意味着脐带间充质干细胞在治疗2型糖尿病中具有一定临床应用潜力。

结论

这项前瞻性、单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验证明，通过静脉输注脐带间充质干细胞可有效改善TIR和血糖变异性。

参考资料：Li Zang, Yijun Li, Haojie Hao, Jiejie Liu, Qian Zhang, Fei Gao, Haibin Wang, Yulong Chen, Weijun Gu, Jin Du, Junhua Meng, Saichun Zhang, Zhaohui Lyu, Jingtao Dou, Yiming Mu, Efficacy of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in the treatment of type 2 diabetes assessed by retrospective continuous glucose monitoring, Stem Cells Translational Medicine, 2023;, szad060, https://doi.org/10.1093/stcltm/szad060

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