免疫调节性Tregs增强干细胞治疗帕金森病的研究

科学家们已经证明，在帕金森病啮齿动物模型中，将干细胞与调节性T细胞（称为Tregs的免疫细胞，可抑制过度的炎症和免疫反应）共同移植，可以提高大脑中的细胞存活率，并缓解运动症状。

这些发现提出了一种新策略，可以为人类帕金森病的干细胞疗法取得更好的临床结果。此类疗法旨在替代神经退行性疾病患者丢失的产生多巴胺的神经细胞。

但迄今为止，这些干细胞未能长期生长和存活。

“我们现在在利用免疫细胞改善神经元细胞疗法的递送、存活和恢复方面取得了重大突破。我们的研究结果表明，细胞疗法的力量和灵活性有待修改和增强，成为治疗帕金森病等疾病的现实方法。”马萨诸塞州麦克莱恩医院分子神经生物学实验室的研究员Kwang-Soo Kim博士说。该研究的主要作者在一份新闻稿中表示。

研究结果在《自然》杂志上发表的“自体Treg细胞联合移植用于帕金森病细胞疗法”中进行了描述。

联合移植旨在缓解帕金森氏症的运动症状

帕金森病的标志是中脑特定区域（称为黑质）的多巴胺能神经细胞（负责产生多巴胺的神经细胞）逐渐衰退。多巴胺作为大脑中的神经递质起着至关重要的作用。

现有的治疗方法，例如左旋多巴，重点是恢复耗尽的多巴胺水平。然而，这些治疗只能缓解症状，尤其是震颤或僵硬。此外，它们的有效性往往会随着时间的推移而减弱。

目前正在努力制定策略，使用基于细胞的疗法来替代丢失的产生多巴胺的神经元。其中一种策略是使用源自干细胞的中脑多巴胺能神经元，例如诱导多能干细胞（iPSC）或胚胎干细胞。这两种细胞都能够在体内产生几乎任何类型的细胞。

然而，虽然这些基于细胞的疗法旨在解决该疾病的根本原因，但迄今为止的努力还不够，移植的多巴胺能神经元未能植入并长期存活。

因此，了解接受移植细胞的脑组织的局部反应，特别是免疫细胞的反应，对于克服这些挑战至关重要。

用于研究与免疫细胞一起移植的Tregs的大鼠模型

现在，麦克莱恩和马萨诸塞州总医院的科学家们转向啮齿动物模型来推进他们的工作。研究小组将来自帕金森病患者的iPSC衍生的中脑多巴胺祖细胞 (mDAP) 移植到啮齿类动物的大脑中。多巴胺祖细胞是专门的干细胞，可以成为产生多巴胺的神经细胞。它们在大脑中多巴胺神经元的发育和再生中发挥着至关重要的作用。

研究小组此前发现，脑部手术本身会引发急性脑部炎症（神经炎症），随后循环免疫细胞渗透，这是一种他们称之为“针创伤”的不良免疫反应。最重要的是，移植后两周对脑组织的分析表明，只有不到10%的 mDAP 细胞存活。当他们移植其他两个来源的细胞时，也出现了同样的情况。

鉴于观察到的炎症反应，研究人员推测这可能是移植细胞快速死亡的根本原因。为了解决这个问题，他们假设将调节性T细胞（也称为Tregs）与mDAP共同移植可能会减轻急性神经炎症。 Tregs是一种免疫细胞，通过抑制过度的免疫反应来维持免疫系统的平衡。

研究人员使用帕金森氏症小鼠模型，将mDAP与Tregs 一起移植到纹状体（参与自主运动控制的大脑区域）。

结果表明，Tregs的存在增强了移植mDAP的存活率，动物的运动行为也有所改善。

“最初，移植后仅一两周，大多数多巴胺神经元就死亡，导致细胞疗法不成功，”金说。 “但是当我们在移植物中添加调节性T细胞时，移植的多巴胺神经元的存活率增加了。此外，行为恢复更快、更稳健。”

移植Tregs和干细胞时看到的额外好处

移植这两种细胞类型还显示出额外的好处：它抑制了非多巴胺能细胞（包括反应性炎症细胞）的生长。

“这一发现非常重要，因为与细胞移植相关的潜在危险往往是不良的、潜在有害的细胞的生长，”金说。 “细胞疗法最重要的标准是安全性。”

这些结果还对可能受益于这些基于细胞的疗法的其他神经系统疾病具有重大意义。

“针刺创伤是神经系统细胞疗法中的一个普遍问题，而不仅仅是多巴胺能神经元或帕金森病，”麻省总医院神经外科主任、该研究的作者之一鲍勃·卡特（Bob Carter）医学博士说。

“我们的原理可以广泛应用于治疗其他（神经）退行性疾病的任何细胞疗法，例如阿尔茨海默氏症、ALS（肌萎缩侧索硬化症）或亨廷顿舞蹈症，”卡特说。

这一发现非常重要，因为与细胞移植相关的潜在危险通常是不需要的、潜在有害的细胞的生长。细胞治疗最重要的标准是安全性。

这项研究的一个局限性是使用啮齿动物模型。 Kim 表示，未来的研究需要进一步评估联合移植的安全性，并了解 Tregs 增强多巴胺能神经元存活的机制。

总体而言，这些研究结果表明，本文描述的共移植系统“有效减少了针头创伤引起的 mDAN 死亡，为帕金森病的细胞疗法获得更好的临床结果提供了潜在的策略，”研究人员写道。

为了使这些发现更接近人体临床试验，麻省总医院布里格姆分校成立了基因和细胞治疗研究所。该研究所希望将科学发现转化为改变患者生活的治疗方法。

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