什么是神经干细胞移植-功能恢复机制是什么-用于哪些疾病？

神经干细胞移植已证明其在许多神经系统疾病中的治疗潜力。长期认为的主要作用机制是替代因损伤或神经退化而丢失的细胞。

现在，越来越多的证据提供了对其他旁观者机制的深入了解，这些细胞移植物可以通过这些机制带来功能和结构修复益处。它们在免疫调节、神经发生和大脑可塑性方面的作用，以及它们分泌组成型神经保护因子的能力，为超越细胞替代的治疗新领域打开了有趣的大门。本综述的目的是概述在NSC引入病理宿主环境后介导这些新的治疗作用机制的宿主和移植物依赖性因素。

介绍

神经干细胞 (NCS) 是具有自我更新能力的细胞，并且根据它们的来源（胚胎、成人）和内在因素，具有产生不同CNS细胞谱系以及其他组织细胞类型的多能或多能能力（与长期以来的想法相反），因此它们的用途很有希望。然而，由于为了操纵它们而采用了不同的协议，结果非常多样化，在某些情况下甚至适得其反。

尽管如此，这一领域的研究取得了进展，如今，尽管NSCs细胞疗法仍在继续受到严格审查，但由于越来越多的证据表明其参与修复过程的作用超出了替换丢失细胞的范围，因此其具有广阔前景的潜力引起了更多关注，包括以及免疫调节和神经保护。

神经干细胞的神经移植

目前正在探索神经移植的临床应用，作为一种促进恢复和修复由亨廷顿病舞蹈症、阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症和帕金森病等病症引起的脑功能障碍的策略。CNS的其他神经退行性或创伤性病症，例如常染色体神经退行性疾病和脊髓损伤，紧随其后进行临床试验。

鉴于这种广泛的疾病，目前，许多干细胞类型及其衍生的祖细胞被用于细胞替代疗法；其中，神经干细胞是在这些条件下使用的理想策略之一。有效性与它们与中枢神经系统发育的联系有关。

它们起源于神经外胚层，为它们提供了特殊的分子组成：SOX1和Oct4。SOX1是一种转录因子，在胚胎CNS的早期阶段参与神经决定和分化，并在神经发生过程中与其他重要转录因子（如IIIPOU类）显示协同相互作用。

据称，干细胞具有发展不同脑细胞类型（神经元和神经胶质细胞）表型的能力，而且在移植后能够迁移。一些类型的移植细胞显示出选择性迁移到病变部位，这是一个非常方便的特征。上述所有特征与其分泌神经营养因子和调节不同再生机制和免疫反应的能力相关使它们成为非常合适的选择。

今天，神经干细胞的治疗用途不仅包括“恢复或替代因损伤、疾病或生理更新而丢失的细胞”的解释；但也包括引导细胞分化效应和宿主可塑性的刺激及其内源性修复机制。这一事实使得最初将神经移植作为一种“仅用植入的健康神经元替换死亡神经元”的技术的想法已经过时。

使用动物模型进行的临床前研究表明，在胆碱能功能障碍、运动障碍、中风、脊髓损伤、脑肿瘤、仅举几例。此外，临床试验表明，接受过这种细胞替代疗法的人的症状有所缓解。

然而，仍然有必要解决与使用这种战略疗法相关的许多具有挑战性的问题。控制和调节分化和细胞生长的最佳策略尚未确定，连同促进迁移以及改善和实现宿主内有效功能整合的方法。

神经干细胞移植来源

当今时代使用不同来源的神经干细胞，哪个更好或带来最大益处仍是一个争论不休的问题。

尽管它们在使用中具有潜在优势，但许多伦理和实践限制伴随着人类胚胎干细胞（囊胚和胚胎CNS衍生的）神经移植的转化临床应用。一方面，在一些国家，禁止或限制使用胚胎人体组织，并且有许多道德和宗教原则通常坚决反对使用未出生的人体材料，即使是出于治疗目的。

另一方面，胚胎材料使用中涉及的技术困难（例如捐赠材料的生存能力和异质性/同质性）代表了其广泛使用的严重问题。虽然解剖胚胎材料和维持细胞存活的方法存在问题，但其他问题如每次手术所需的大脑数量，移植后的免疫排斥和形成畸胎瘤的倾向是需要克服的障碍。从SGZ或SVZ等成人脑壁龛中获得的干细胞已被证明具有可塑性但存在可用性有限的限制，因此难以获得足够数量的临床应用。

其他不太符合道德规范的来源（血液、脂肪、皮肤、骨髓、脐带等）伴随着对神经系分化的额外要求，似乎可以通过特定的体外操作/协议和体内神经源性线索来实现。这些成体间充质干细胞 (MSC) 提供了一个有前途的令人兴奋的解决方案来克服免疫缺陷，因为自体移植成为可能，它们本身已经显示出有趣的免疫调节特性，

Feng等人最近所表明的，神经干细胞可以从成体间充质干细胞中生产。尽管如此，仍需要进一步证明其真正的治疗潜力和标准化方案。

神经干细胞移植治疗疾病的机制

在许多创伤性和神经退行性疾病中使用细胞替代疗法的成功涉及三个独立的机制，需要更深入地研究和理解。这些是注射细胞的存活、它们迁移到受伤部位的能力、影响底层微环境的能力以及它们整合到宿主神经元网络中的能力。移植细胞和宿主细胞之间的串扰被认为可以介导这些以及这种疗法所见的功能效应。

众所周知，不仅一种机制主要负责恢复；在不同的移植范例、神经系统和时间间隔中可能会发生不同程度的重组，这反过来可能会产生一种影响，如果没有移植，这种影响可能会被延迟。一些机制，例如神经化学物质慢性分泌/释放到神经细胞中作为对移植的反应，或宿主大脑回路的重建作为自我修复和相互神经再支配的过程可能在移植效应中发挥关键作用。范围从有害到完全重建和神经保护。

此外，在移植后的最初时刻，迁移或其他参与宿主-移植物通信的机制可能会触发不可逆过程，从而促进宿主大脑的可塑性变化并重新配置其细胞投射。诸如用于迁移和分化指导和营养因子释放的神经胶质支架形成等过程在其中至关重要。

因此，移植到受损大脑中的神经干细胞可能会促进一种或多种这些机制的激活，并在某个阶段与宿主细胞相互作用以发挥作用，从而导致功能恢复。

尽管在谈到神经干细胞移植作用机制时，可以进行概念划分（内生与外生），但读者应记住，由于它们以复杂和互惠的方式相互作用，因此更难进行真正的功能分离。表2恢复了这种概念上的二分法，并且（图1）示意性地表示了它。

该图以一般方式说明了神经干细胞移植物的内源性和外源性作用机制。

内生机制：

1. 宿主依赖性因子和线索的释放，以支持植入干细胞的增殖和分化。
2. 宿主环境对损伤部位的化学吸引和移植细胞迁移到目标部位以达到治疗目的
3. 局部免疫细胞释放的对NSC行为和存活有影响的因子。
4. 宿主免疫系统对外源细胞的免疫感知和移植物排斥样过程的可能发展。

外生机制：

1. 原位分化为神经元和神经胶质谱系，并为宿主预先存在的回路中的细胞替换和功能整合提供新生神经元。
2. 移植的干细胞产生神经营养因子和神经源性因子，促进细胞替代的内源性机制（成体神经发生）并保护濒危的局部神经元群。
3. 干细胞影响损伤部位的细胞因子产生模式和炎症细胞活化。这里描述了移植细胞和宿主免疫系统在移植后进行的双边调节。

内源性（宿主依赖）	外源性（移植依赖）
宿主环境中的增殖和促进生存的线索	细胞置换与功能整合
对损伤部位的化学吸引	内源性神经发生促进
宿主免疫系统影响	外源性免疫调节
移植排斥过程	神经营养因子的产生和电路重构

神经干细胞的内源性机制（依赖宿主）

当宿主发挥植入触发的作用时或宿主环境本身对外源性干细胞功能产生影响。这是至关重要的，因为正如我们所知，不仅基因型控制细胞功能，外部线索也会干预和调节细胞行为的重要方面，因此宿主环境与细胞治疗具有显着相关性。

分化和生存的环境信号：今天很明显，神经源性生态位积极参与干细胞的维持、激活和分化。⁶⁵周围的血管、星形胶质细胞、脑脊髓液和生态位中细胞分泌的一组复杂的细胞外分子是内部发生动态相互作用的完美环境；在这里，细胞间的通讯发生，许多扩散的信号和分子，可溶或嵌入细胞外基质和相关血管中，在空间和时间上共同作用以调节干细胞生物学。这反映在体外培养的干细胞有反应并在很大程度上受宿主神经源性微环境控制的事实，它们可能表现出与体外培养时观察到的不同的多能性，反之亦然。

迁移到受损的地方：利基的一个重要作用是确保在特定组织条件下（维护、损伤、疾病）静止和激活的干细胞之间的正确平衡，因此在需要时，干细胞可以被募集、激活和动员到最需要它们的站点。

干细胞在实质上远距离迁移至大脑损伤部位的能力对于干细胞治疗具有重要价值并且与损伤部位发生的神经炎症、反应性神经胶质增生和血管生成过程有关。

免疫系统调节：神经干细胞与免疫系统之间的紧密关系不再是假设，越来越多的证据支持这些细胞参与的相互调节系统。

神经干细胞的外源性机制（依赖于移植物）

当植入的细胞有其自身的作用时。这些细胞介导的作用超越了细胞周转功能，长期以来一直作为主要恢复机制，现在结合了神经保护、免疫调节和神经可塑性等其他旁观者机制。通过它们，NCS 可以防止进一步的组织损伤，拯救退化的宿主细胞并影响血运重建和神经再生过程。

免疫调节和神经保护：如前所述，免疫细胞和干细胞进行了丰富的交流，并形成了一个持续到成年期的紧密网络。这种密切关系介导了NCS的保护（在某种程度上）和免疫调节作用，最终保护大脑免受炎症损伤。所有中枢神经系统病理紊乱都在不同程度上与特定的炎症过程相关，因此NSCs通过表达和分泌影响免疫行为和修复系统的不同因子，最终将调节不同的功能障碍机制，并可能保证其自身的生存和功能整合进入宿主神经回路。

神经营养活动和电路重新布线：干细胞产生神经营养因子和其他发育阶段特征分子的组成能力是众所周知的。这种营养表达随分化和环境条件而变化的事实使其在体内的完整表征非常复杂。外源性干细胞修饰损伤介导的营养表达，这也对潜在的病理过程具有特异性。

在体外，NSCs通过分泌GDNF、神经生长因子 (NGF)、BDNF和神经营养因子3，促进轴突生长并显示出对谷氨酸介导的兴奋性毒性损伤的保护作用。

促进内源性神经发生：受伤后，可以募集内源性干细胞以补偿组织损失，补偿组织特异性和年龄依赖性的再生潜力。不幸的是，在大多数情况下，这个备份系统不足以完全恢复功能。持续的攻击和进行性细胞丢失可能直接或间接地影响NSC的内源性生态位，并随之影响整个恢复能力。如果生态位可以影响移植细胞的行为，则相反的情况也是可能的。使用外源性神经干细胞作为一种疗法，具有恢复和增强这种内源性修复机制的细胞能力。对阿尔茨海默病 (AD)、脊髓损伤、中风和帕金森病动物模型的研究在这方面提供了一些证据。

神经干细胞移植用于治疗哪些脑部疾病？

脑部疾病是指因遗传、先天性脑发育不全、脑外伤、脑肿瘤、脑出血、脑梗阻、感染、化学药物中毒等引起大脑神经组织损伤，进而导致患者智力低下、肢体瘫痪甚至大小便失禁等症状体征的一大类疾病。

常见的脑部疾病可分为三大类：

①遗传、先天发育不良造成的小儿脑瘫，智力低下等；

②外伤造成的急性脑损伤后遗症、脑血管病造成的脑中风后遗症等；

③因中枢神经纤维损伤进而造成脑神经细胞衰老退化造成的慢性退行性疾病，包括老年痴呆症、脑萎缩、帕金森病等。

脑部疾病正在越来越严重地威胁着人类健康，据调查，脑梗塞、小儿脑瘫、癫痫、帕金森病等脑病和神经损伤性疾病占人类疾病总数的30%左右。而且脑梗塞、脑出血等还具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率等四高的特征。

目前，对于脑部疾病的治疗多以手术与药物治疗为主，但此类疗法无法彻底治愈脑部疾病，且留有后遗症。干细胞具有多向分化潜能、强大的自我复制能力、可移植性强等特性，近年来神经干细胞移植治疗脑部疾病也成为了医学和生物学研究的热点。

近几年来，神经干细胞移植在治疗脑梗塞、脑外伤、帕金森、脑出血、脑萎缩、阿尔兹海默病、运动性神经元病、脑瘫、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、运动失调、舞动病、急性感染性多发性神经根炎、小儿麻痹、面瘫、末梢神经障碍等多种疾病上都取得了重大进展。

结论

神经干细胞疗法对许多神经病理状况具有巨大潜力。神经干细胞似乎天然地被赋予了适当的机制，以响应适当的刺激模式来表达一种沉默的基因组潜能。

人们长期认为的细胞替代主要机制正在慢慢远离，取而代之的是新的令人兴奋的旁分泌机制，神经移植可以通过这种机制促进功能恢复。为了成功转化为临床环境，需要充分了解干细胞特性及其相互作用的复杂性，移植后，与它们遇到的病理细胞和分子微环境。

神经干细胞的外源性和内源性以多种多样的方式回顾了相互作用。这种宿主-移植物相互调节不仅影响植入细胞的分化、迁移和存活，而且还在很大程度上介导它们现在被认为具有的神经保护、免疫调节、神经源性和神经可塑性培养效应。部分冲突关于环境-NSCs移植通讯作用的体外和体内数据值得对该主题进行进一步研究。更重要的是，如果我们相信不同的信号分子可以根据它们所处的特定病理微环境作用于完全相反的末端。

这种见解将使基于神经干细胞的疗法在新时代蓬勃发展。

参考资料：

Citation: Oliveira AAD, Sánchez JPB, Hurtado JDC. Neural stem cell transplantation and mechanisms for functional recovery. J Stem Cell Res Ther. 2016;1(2):59-71. DOI: 10.15406/jsrt.2016.01.00012

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