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神经干细胞移植在修复脊髓损伤后髓鞘再生和治疗中的作用

脊髓损伤 (SCI) 是一种复杂的组织损伤,可导致多种身体缺陷,包括永久性或渐进性的感觉、运动和自主神经功能障碍。迄今为止,当前临床治疗方案的局限性可能会导致SCI患者终身残疾。

迫切需要开发新的治疗方法来重建受损的脊髓神经元-神经胶质网络并恢复与脊髓上通路的连接。

神经干细胞 (NSC) 具有自我更新和分化为神经元和神经胶质细胞(包括少突胶质细胞)的能力,这些细胞负责髓鞘的形成和维持以及脱髓鞘轴突的再生。由于这些特性,神经干细胞被认为是重建受损神经回路和促进髓鞘再生的有希望的细胞来源。在过去十年中,神经干细胞的移植已在各种SCI临床前模型中得到了广泛的测试。

近日,国际期刊杂志《Stem Cell Research&Therapy》发表了一篇“神经干细胞在治疗脊髓损伤后髓鞘再生和修复中的作用”的文献综述。

神经干细胞移植在修复脊髓损伤后髓鞘再生和治疗中的作用

综述旨在强调脊髓损伤的病理生理,促进对神经干细胞移植在脊髓损伤修复治疗中的作用的理解,以及目前通过神经干细胞移植治疗脊髓损伤的病理机制和临床试验的进展。了解和掌握这些前沿更新将为建立新的治疗策略以提高脊髓损伤的恢复质量奠定基础。

脊髓损伤(SCI)介绍

脊髓损伤 (SCI) 是一种破坏性的神经病理状况,导致损伤部位以下的运动、感觉和自主神经功能丧失。它所带来的永久性或进行性残疾会给个人带来毁灭性的影响,也会给社会带来沉重的负担。

创伤性脊髓损伤最常见的原因是交通事故、跌倒、运动损伤和暴力。尽管在创伤管理和医疗保健方面取得了长足的进步,但由于缺乏针对这种毁灭性疾病的有效治疗选择,现有的治疗只能为终身残疾的患者提供支持性缓解。

脊髓损伤的病理生理学

脊髓损伤根据损伤时间及病理生理改变可分为原发性损伤和继发性损伤。初期称为原发性损伤,常因突然创伤而于损伤后立即发生,伴有骨碎片及脊柱韧带撕裂等;继发性损伤由原发性损伤引发,使脊髓组织进一步发生化学及机械损伤,出现神经胶质增生、神经胶质瘢痕、炎症、脱髓鞘等可逆性病理改变(图1)。

图1:脊髓损伤后的原发性和继发性损伤
图1:脊髓损伤后的原发性和继发性损伤

原发性损伤导致脊髓髓鞘破坏、骨碎片和脊髓韧带撕裂;继发性损伤激活炎症级联,形成神经胶质瘢痕,并抑制损伤修复

神经干细胞(NSC)的基本特征

神经干细胞 (NSC) 存在于成年哺乳动物中枢神经系统的所有主要分支中,包括脊髓。

神经干细胞对于中枢神经系统发育过程中功能的维持以及所有中枢神经系统细胞群的再生至关重要。它们具有无限的自我更新能力,并能够产生神经祖细胞 (NPC)。此外,它们还有潜力继续发育成成熟的神经谱系,例如神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。

神经干细胞的特性
神经干细胞的特性

神经干细胞位于中枢神经系统轴线上。再生神经干细胞的两个主要活跃脑区是侧脑室的脑室下区 (SVZ) 和海马齿状回的颗粒下区 (SGZ) 。此外,第四脑室和脊髓中央管室管膜也含有内源性神经干细胞群,这些神经干细胞具有产生神经谱系的潜力。

来自神经干细胞的成熟少突胶质细胞对于髓鞘形成至关重要

少突胶质细胞是中枢神经系统中除星形胶质细胞之外的主要神经胶质细胞类型之一。在神经发育过程中,少突胶质细胞起源于神经干细胞,并经过一系列分化过程以实现成熟的表型。

少突胶质细胞的成熟是髓鞘产生和维持的先决条件,髓鞘是一种富含脂质的物质,可包裹轴突以提供电绝缘和支持,因此凸显了少突胶质细胞谱系发育对髓鞘形成的重要性(图2)。

图2:少突胶质细胞谱系示意图,描绘了从神经干细胞 (NSC) 到髓鞘化成熟少突胶质细胞 (OL) 的不同发育阶段
图2:少突胶质细胞谱系示意图,描绘了从神经干细胞 (NSC) 到髓鞘化成熟少突胶质细胞 (OL) 的不同发育阶段

少突胶质细胞祖细胞 (OPC) 能够分化为未成熟的少突胶质细胞(未成熟的 OL),然后髓鞘化为成熟的 OL。新形成的髓鞘包裹轴突,从而形成新的髓鞘

髓鞘对于电信号沿轴突快速传输至关重要,也为神经元提供营养支持。少突胶质细胞分布于整个中枢神经系统,包括大脑和脊髓。它们对于神经系统的正常功能至关重要。少突胶质细胞的丢失或损伤可导致脱髓鞘和神经退行性变,引起各种中枢神经系统疾病,如多发性硬化症、急性播散性脑脊髓炎和其他脱髓鞘疾病。

髓鞘再生过程:脊髓损伤常常会导致髓鞘损伤。髓鞘是包裹神经纤维的绝缘层,负责有效传输电信号。因此,髓鞘再生对于脊髓损伤后的恢复过程至关重要。髓鞘再生是脱髓鞘后的髓鞘再生反应,可恢复跳跃式传导和功能、维持轴突健康,对于脱髓鞘疾病和损伤的恢复至关重要。

  • 研究表明,神经干细胞衍生的少突胶质细胞可整合到现有的神经网络中,并使受损的神经纤维重新髓鞘化。这是一个复杂的过程,包括募集神经干细胞衍生的少突胶质细胞前体细胞 (OPC) 到脱髓鞘部位、分化为成熟的少突胶质细胞以及在轴突周围形成新的髓鞘。

神经干细胞移植脊髓损伤后内源性神经干细胞的神经发生

NSC在SCI后的髓鞘再生中起着至关重要的作用。在适当的条件下,SCI中的内源性NSC微环境可以被激活,并在损伤后开始迅速增殖。损伤后的炎症反应会释放信号分子和生长因子,促进NSC的激活和增殖

新形成的少突胶质细胞随后产生髓鞘并将其包裹在轴突周围,从而形成新的髓鞘。虽然内源性NSC的神经发生是一个复杂而困难的过程,但在利用这一过程进行SCI的再生医学治疗方面取得了长足的进步。

神经干细胞移植治疗脊髓损伤中的神经干细胞潜在来源

神经干细胞移植已成为脊髓损伤的一种潜在治疗方法,旨在替代丢失的细胞、促进组织修复和恢复神经功能。

确定合适的神经干细胞来源仍然是一个关键问题。有几种潜在的神经干细胞来源可用于SCI的移植策略,包括成人神经干细胞、胚胎干细胞 (ESC)、诱导性多能干细胞 (iPSC) 和胎儿神经祖细胞 (FNPC) 。它们具有自我更新和分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力。

神经干细胞移植治疗脊髓损伤的进展

神经干细胞移植是脊髓损伤的一种有前景的治疗策略。该方法旨在通过替换受损细胞、恢复丢失的神经回路、改变脊髓损伤环境和促进内源性修复来改善功能恢复(图3)。

图3:神经干细胞移植在脊髓损伤修复和恢复中的应用
图3:神经干细胞移植在脊髓损伤修复和恢复中的应用

神经干细胞注射到损伤部位后,迅速增殖并分化为少突胶质细胞。神经干细胞衍生的少突胶质细胞整合到受损的神经网络中,使受损的神经纤维重新髓鞘化

随着基于干细胞研究的再生医学的发展,先进的新策略和技术已在临床前研究中得到实施,其中一些已经应用于临床试验。目前,病理机制研究、临床前研究和临床试验已经取得了长足的进展。

神经干细胞移植治疗脊髓损伤的病理机制研究

过去几十年来,研究人员一直试图全面阐明脊髓损伤的病理机制,寻求促进轴突再生和神经回路重塑的有效策略,但并未取得令人满意的成果。近年来,单细胞测序技术和多组学分析技术在脊髓损伤研究中得到广泛应用,为阐明脊髓损伤的病理机制提供了更广阔的视野。

  • 一项相对较早的研究表明,移植神经干细胞并联合使用丙戊酸可显著促进后肢功能的恢复,从而提出了通过操纵移植神经干细胞的表观遗传状态来有效治疗脊髓损伤的可能性。
  • 另一项研究表明,神经干细胞移植可通过减少M1巨噬细胞活化和中性粒细胞浸润来调节SCI引起的炎症反应并增强SCI后的神经功能。

神经干细胞移植治疗脊髓损伤的临床试验

全球范围内已开展了大量关于干细胞治疗脊髓损伤的临床试验,其中多项临床试验基于神经干细胞移植。由于大多数研究样本量小、试验设计多变、随访时间短等限制,需要更长期的随访数据来评估神经干细胞移植治疗脊髓损伤的长期安全性和有效性。

临床试验已显示出令人鼓舞的结果,一些患者在接受神经干细胞移植后,运动功能和感觉知觉显著改善。

2018年,期刊杂志《Cell Stem Cell》发表的研究报告了一项首次在人体中进行的I期神经干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的研究。

结果表明所有受试者都对手术耐受良好,迄今为止(移植后18-27个月)没有出现严重不良事件。在两名受试者中,使用ISNCSCI运动和感觉评分检测到一到两个级别的神经系统改善。我们的结果支持将NSI-566移植到SCI部位的安全性,三名受试者的潜在疗效的早期迹象值得在剂量递增研究中进一步探索NSI-566细胞。

已经进行了多项临床试验来评估SCI患者进行神经干细胞移植的安全性和有效性。

2019年,《神经创伤杂志》发表的一项研究显示了一项针对慢性颈椎SCI患者进行人类NSC移植的多中心研究的临床结果,旨在评估神经干细胞移植对接受治疗的参与者的安全性和可行性。

移植后继续进行免疫抑制6个月,达到免疫抑制血液浓度且耐受性良好。移植后1年,磁共振 (MR) 成像未发现有额外的脊髓损伤、新的病变或空洞形成的证据。总之,增量剂量递增设计在队列I中建立了手术安全性、耐受性和可行性。

2020年,期刊杂志《神经康复和神经修复》进行的另一项研究表明,12名参与者的脊髓NSC移植的长期结果令人欣慰。一项为期六年的随访临床评估(包括感觉阈值和神经影像增强)揭示了神经干细胞移植治疗的短期和长期手术和医疗安全性。

2021年,《再生疗法》发表了一篇“神经干细胞移植治疗亚急性完全性脊髓损伤的人体临床试验:研究方案的文献综述。

文献表明研究人员进行了一项首次在亚急性完全性SCI患者中进行iPSC衍生NSC移植的人体临床试验,评估了iPSC衍生NSC移植对患者的安全性及其对神经功能和生活质量结果的影响。初步研究已证实该方法的安全性,未报告任何重大不良事件,但疗效结果尚不明确。

供体细胞移植细胞数量细胞输送方法结果参考
人类中枢神经系统来源的神经干细胞2×107移植到29名患有慢性创伤性脊髓损伤的患者体内胸椎和颈椎脊髓损伤后病灶周围髓内注射分别被证明是安全可行的[151]
人类脊髓来源的神经干细胞1.2×106注射到慢性脊柱创伤患者体内可以安全地在患者脊髓损伤部位移植NSC[153]
StemCells Inc. 发布的人类 NSC1.5/3/4×107移植到三组患有慢性脊髓损伤的患者中评估接受治疗的受试者接受NSC移植的安全性和可行性[154]
人类中枢神经系统来源的神经干细胞2×107移植到I/IIa期SCI患者体内揭示NSC移植治疗的短期和长期手术和医疗安全性[155]
人类iPSC衍生的 NSC/NPC2×1064名患者受伤后14-28天移植到受损脊髓实质中评估了iPSC衍生NSC移植对患者的安全性及其对神经功能的影响[156]
人类中枢神经系统来源的神经干细胞4×107注射到5名慢性颈椎 SCI患者体内,伤后 4个月以上通过12个月的临床随访观察到总体平均功能结果指标有所改善[159]
表2:总结了神经干细胞移植治疗脊髓损伤的临床试验

尽管神经干细胞移植移植在脊髓损伤治疗中取得了令人鼓舞的成果,但仍有几个挑战需要解决。

未来的临床试验应侧重于优化细胞来源、移植技术和结果测量,以进一步增强NSC移植的治疗潜力。确定合适的患者群体并开发将NSC移植与其他再生策略相结合的组合方法也可能带来更有效的治疗结果。

结束语和未来展望

综上所述,脊髓损伤是一种复杂的疾病,会导致脊髓内发生显著的功能和解剖学变化。

神经干细胞代表了一种有前途的脊髓损伤治疗再生策略,因为它们能够分化成神经元和神经胶质细胞,其中少突胶质细胞在髓鞘再生、脱髓鞘修复和神经回路重建中起着至关重要的作用。

此外,这些过程中分泌的营养因子可以促进组织修复和功能恢复。在过去的几十年里,许多临床前研究表明,在脊髓损伤动物模型中成功移植神经干细胞后,运动和神经功能得到改善。一些临床试验测试了神经干细胞移植对患者的有效性和安全性,并取得了令人满意的结果。

我们相信,在不久的将来,神经干细胞有可能在脊髓损伤的病理机制研究和临床治疗方面取得重大突破。

参考资料:Li, C., Luo, Y. & Li, S. The roles of neural stem cells in myelin regeneration and repair therapy after spinal cord injury. Stem Cell Res Ther 15, 204 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03825-x

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