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已有4项干细胞治疗帕金森病的研究正在进行中,治疗帕金森病的新方法要来了吗?

已有4项干细胞治疗帕金森病的研究正在进行中,治疗帕金森病的新方法要来了吗?

帕金森病 (PD) 的特征是大脑中利用化学物质多巴胺进行交流的神经元丢失。治疗的主要方法是使用能够增加大脑多巴胺水平的药物来恢复这种交流。

但如果帕金森病的治疗不是通过注射多巴胺,而是通过恢复丢失的神经元,那会怎样?这就是干细胞疗法治疗帕金森病背后的理念,该疗法需要将干细胞植入大脑以取代丢失的细胞。如果研究成功设计出一种可以替代疾病中丢失的细胞的细胞疗法,那么PD的治疗将会发生改变。

已有4项干细胞治疗帕金森病的研究正在进行中,治疗帕金森病的新方法要来了吗?

干细胞是治疗帕金森病的有效方法吗?

目前,FDA尚未批准任何用于治疗帕金森病的干细胞疗法。不过,最近的临床试验结果令人鼓舞,研究人员几十年来一直在努力开发这种治疗方法。这个过程有两个关键步骤:收集干细胞(有可能发育成体内多种不同类型细胞的细胞),然后诱导这些干细胞成为产生多巴胺的神经细胞。 

目前的研究重点是找出最佳的干细胞来源、将干细胞转化为多巴胺能神经元的最佳方法以及将干细胞引入大脑以获得最大效果和最小伤害的最佳方法。过去几年,研究势头越来越强劲,为PD细胞疗法领域带来了新的希望。

理想目标是利用干细胞替代帕金森病中丢失的神经元,从而开发出治疗方法。希望这不仅可以缓解帕金森病的症状,还可以修复帕金森病对大脑造成的损伤,从而减缓疾病的进展。

哪些类型的干细胞可用于基于细胞的帕金森病治疗?

1、胚胎干细胞(ESC) –源自人类胚胎的干细胞,通常处于非常早期的发育阶段。这些细胞通常来源于体外受精 (IVF) 产生的早期胚胎,不会用于怀孕。(这与通常源自较老胚胎的胎儿干细胞相反)

2、神经干细胞(NSC)–神经干细胞表现出三个显著特征作用机制 治疗神经退行性疾病:归巢受损的大脑区域,分泌旁分泌神经保护物质及神经营养因子,增强神经突触之间的联系,建立新的神经环路。神经干细胞的这些能力可以使受损的神经组织再生。

有趣的是,神经干细胞(NSC)移植已被证明可以改善PD相关的运动功能不良、减少不协调的肢体运动、增强神经发生、刺激神经母细胞迁移并增强运动活动。此外,神经干细胞在局部微环境的作用下分化为不同种类的细胞,修复及补充损伤的神经细胞。

3、成人干细胞(也称为组织特异性干细胞)–在成人分化细胞中发现并从中分离出来的干细胞。其中最了解的是成人血液和骨髓中的造血干细胞 ,它们已在临床上使用数十年,主要用于治疗血癌和其他血液和免疫系统疾病。

4、脐带干细胞–产后脐带血中也发现造血干细胞。这些干细胞也在临床上用于治疗血癌和一些罕见的遗传疾病。

5、间充质干细胞—也称为基质细胞,这些干细胞存在于许多组织中,例如骨骼、软骨和脂肪。人们对它们的了解仍然很少,但可能具有再生潜力。

6、诱导性多能干细胞 (iPSC) —由成人皮肤或血细胞产生的干细胞,这些细胞已被重新编程以恢复到胚胎状态。

7、人类孤雌生殖干细胞—由未受精的人类卵子产生的干细胞。

近期国内外干细胞治疗帕金森病的临床试验

01国际上干细胞治疗帕金森病的研究

1、使用Bemdaneprocel干细胞在大脑中进行I期研究

最近完成的I期研究调查了将名为Bemdaneprocel  (BRT-DA01,以前称为MSK-DA01) 的干细胞通过外科手术移植到大脑的壳核区域。这些细胞是源自胚胎干细胞的多巴胺神经元前体。试验中的受试者服用药物来部分抑制他们的免疫系统(旨在防止身体排斥细胞)。

MSK-DA01细胞疗法治疗晚期帕金森病的1期安全性和耐受性研究
MSK-DA01细胞疗法治疗晚期帕金森病的1期安全性和耐受性研究

研究的终点包括安全性、耐受性、细胞存活的证据(使用大脑的MRI和 PET扫描)以及对PD症状的影响。这项开放标签研究(没有对照组的研究)纳入了12名PD患者。

研究表明,这种治疗方法是安全的,耐受性良好。细胞移植是可行的,并导致细胞成功存活和植入。目前正在计划进行II期研究。在最初的研究中接受移植细胞的人将在第二年继续接受研究。

对之前接受过BRT-DA01治疗的帕金森病患者进行持续评估
对之前接受过BRT-DA01治疗的帕金森病患者进行持续评估

2、使用间充质干细胞治疗帕金森氏症的IIA期研究

最近完成的一项IIA期研究调查了骨髓间充质干细胞静脉输注作为PD疾病改良疗法的效果。这项研究的目的是选择最安全、最有效的重复输注剂量次数。该研究是双盲随机的。有三个治疗组,共研究了45名PD患者。

IIa期随机安慰剂对照试验:间充质干细胞作为iPD的疾病改良疗法
IIa期随机安慰剂对照试验:间充质干细胞作为iPD的疾病改良疗法

这项研究是对2021年发表的一项研究的后续研究,该研究是一项I期研究,研究对象为20名轻度/中度PD患者,每人被分配接受一次静脉输注四种剂量中的一种骨髓间充质干细胞,并在一年内进行评估。

研究表明,这种治疗方法安全且耐受性良好。治疗与联合帕金森病评分量表上的OFF状态减少相关,最高剂量与最显著的效果相关。

3、I期研究招募诱导多能干细胞治疗帕金森病的参与者

一项I期研究即将开始招募,目标是招募6名PD患者。该研究将评估将来自诱导性多能干细胞 (iPSC) 的多巴胺神经元手术移植到壳核中的效果。

自体iPSC衍生的多巴胺神经元移植治疗帕金森病
自体iPSC衍生的多巴胺神经元移植治疗帕金森病

iPSC将由PD患者的血细胞制成,然后通过手术移植到同一个人体内,从而无需服用免疫抑制剂药物。该试验将评估注射细胞的安全性,并将测量移植的自体多巴胺神经元对PD症状的影响。

4、使用胚胎干细胞的第一阶段研究

另一项I 期研究正在进行中,该研究旨在研究STEM-PD细胞、源自胚胎干细胞的多巴胺前体细胞(由与Bemdaneprocel不同的研究机构生成)及其移植到八名PD患者的壳核中。

一项旨在确定将干细胞衍生的多巴胺神经元移植到帕金森病患者大脑的安全性和耐受性的试验 (STEM-PD)
一项旨在确定将干细胞衍生的多巴胺神经元移植到帕金森病患者大脑的安全性和耐受性的试验 (STEM-PD)

02国内干细胞治疗帕金森病的研究

2018年6月,中科院院士科研团队在猴模型中测试了脐带来源的干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性,展示了长达2年的评价数据,表明干细胞分化的神经细胞相对安全,且有明显效果。为我国首项基于干细胞的I/II期帕金森治疗临床研究提供了临床前数据支持。

中科院院士科研团队在《stem cell reports》上发表的论文
中科院院士科研团队在《stem cell reports》上发表的论文

同年,驻马店市中心医院神经内二科在中国知网发表了“神经干细胞移植治疗帕金森病的效果观察”的文章[1]

该文章表明神经干细胞移植资治疗帕金森病后12个月,患者UPDRS量表中的行为和心理评分、日常生活质量评分、运动功能评分、并发症评分均明显低于治疗前(P<0.05),且治疗后12个月UPDRS量表总评分也低于治疗前(P<0.05)。27例患者平均随访12个月,治疗总有效率为81.48%。

结论:神经干细胞移植手术治疗帕金森病疗效确切,可明显改善患者UPDRS评分,提升生活质量,值得推广。

2021年,昆明医科大学第一附属医院神经外一科在中国知网上发表了一篇“Nurr1基因修饰胚胎中脑神经干细胞移植治疗帕金森病”的文献综述[2]。

该综述表明移植后Nurr1能促进神经干细胞向多巴胺能神经元转化,提高移植神经干细胞的存活,达到更好治疗效果。Nurr1基因可以促进神经干细胞向多巴胺能神经元转化;移植修饰Nurr1神经干细胞可以有效治疗帕金森大鼠。 

2024年5月,北京协和医院神经外科王任直教授、包新杰教授和神经内科万新华教授团队开展了一项单中心、开放标签、剂量递增的人源神经干细胞(ANGE-S003)经鼻粘膜途径移植治疗帕金森病的安全性和初步疗效的I期临床研究。相关研究结果于2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery&Psychiatry杂志(IF:11.1,中科院Q1/TOP)线上发表[3]。

这也是迄今为止世界首项人源神经干细胞经鼻粘膜途径移植治疗帕金森病的临床研究

在这项首次针对帕金森病患者进行的经鼻神经干细胞移植的临床研究中,结果显示经鼻黏膜移植神经干细胞是安全可靠的,受试者表现出良好的耐受性。随着时间的推移,受试者的临床症状有所改善,神经干细胞疗效可在治疗结束后第6个月达到峰值。神经干细胞鼻内移植代表了治疗PD的新途径,有必要进行更大规模、更长期、随机对照的2期试验以进一步研究。

提示和要点:

  • 利用干细胞治疗帕金森病(尤其神经干细胞)具有广阔的前景,但在这种疗法获得临床批准之前还需要进行更多的研究。
  • 干细胞来源多种多样,需要对每种干细胞进行测试以确定哪些干细胞可用于治疗PD。
  • 多项小型临床试验已经完成、正在进行或即将开始,研究使用干细胞治疗PD。

总结

干细胞治疗帕金森病具有巨大的应用前景。随着技术的不断进步和研究的深入,相信这种治疗方法将会越来越成熟和完善,为帕金森病患者带来更好的治疗效果和生活质量。

尽管神经干细胞移植治疗帕金森病具有一定的潜力,但目前仍需要更多的研究来证实其安全性和有效性。如果您正在考虑接受这种治疗,请务必咨询专业医生的意见,并根据他们的建议做出决定。

参考资料:

[1]:康霞.神经干细胞移植治疗帕金森病的效果观察[J].中国实用神经疾病杂志,2018,21(11):1233-1237.

[2]:乔奕胜,陈孝祥,徐蛟天,等.Nurr1基因修饰胚胎中脑神经干细胞移植治疗帕金森病[J].昆明医科大学学报,2021,42(08):1-6.

[3]:Jiang S, Wang H, Yang C, et al,Phase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinson’s diseaseJournal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 09 May 2024. doi: 10.1136/jnnp-2023-332921

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