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间充质干细胞治疗神经系统疾病:临床前和临床研究中的差异有哪些?

间充质干细胞(MSC)是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的多能性基质细胞。外源性MSC可以迁移到受损组织部位并参与受损组织的修复。大量的临床前研究和临床试验表明,MSC具有治疗先天性神经系统异常和神经退行性疾病的潜力。因此,MSC在神经系统疾病的治疗中具有巨大的应用前景。

近日,福建农林大学生命科学学院在期刊杂志《生物分子》发表了一篇“间充质干细胞疗法治疗神经系统疾病:临床前和临床研究文献简述”。简述表明间充质干细胞可以成为治疗神经系统疾病的理想候选者。

间充质干细胞在治疗神经系统疾病中的临床研究

近年来,已经开展了大量使用间充质干细胞治疗神经系统疾病的试验,但仍然缺乏足够的疗效数据。在ClinicalTrials.gov上使用术语“帕金森病”和“间充质干细胞”搜索文献,得到16项试验(截至2024年6月)。在这16项研究中,有9项研究的细胞来源是MSC。

此外,在ClinicalTrials.gov上搜索发现30项与“中风”和“移植”相关的研究。其中约50–60%的研究涉及使用MSC或类似细胞类型。因此需要澄清试验细节未知的含义。

一些初步疗效结果表明,MSC可安全有效地用于治疗神经系统疾病,例如PD、AD、MS、SCI和中风。

2021年,FDA批准了一项针对帕金森病的双盲、安慰剂对照II期临床试验,以评估多次静脉注射自体脂肪来源间充质干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性,以及评估这种方法改善帕金森病患者的日常活动和生活质量的情况。

这是美国休斯顿地区非营利组织希望生物科学干细胞研究基金会(HBSCRF)开展的临床试验,是一项高剂量、重复治疗的试验。24名患者将随机分配接受6次静脉注射,每次注射2亿干细胞。根据此前的报道,第一位帕金森病患者已经接受了20多次干细胞输注治疗,该研究的主要调查医生指出,患者的日常活动得到了“显著改善”,已经不再需要24小时的看护。监督治疗的神经科医生也指出,患者“没有任何疾病的迹象。

2015年,韩国成均馆大学医学院三星医疗中心神经内科向AD患者的海马和丘脑注射3.0×106细胞和6.0×106细胞可改善神经精神症状,尽管PiB-PET测量到的病理改善较少。此外,AD患者在治疗期间没有出现明显的副作用

人类脐带血间充质干细胞立体定向脑注射治疗阿尔茨海默病痴呆患者:1期临床试验
人类脐带血间充质干细胞立体定向脑注射治疗阿尔茨海默病痴呆患者:1期临床试验

间充质干细胞也用于治疗MS患者。PPMS和SPMS患者鞘内注射自体BM-MSCs可减轻MS的症状和体征,这是通过评估神经症状和MRI扫描确定的。此外,给进展期患者静脉和鞘内注射自体BM-MSCs可改善神经功能,抑制淋巴细胞增殖,并增加免疫抑制性CD4+CD25+Tregs的比例。

2012年,《柳叶刀》神经病学发表了自体间充质干细胞治疗继发性进行性多发性硬化症:一项开放标签2a期概念验证研究。研究表明静脉注射BM-MSCs可以改善MS患者视觉症状的结构、生理和功能。

自体间充质干细胞治疗继发性进行性多发性硬化症:一项开放标签2a期概念验证研究
自体间充质干细胞治疗继发性进行性多发性硬化症:一项开放标签2a期概念验证研究

Geffner等人的初步报告发现,在8例脊髓损伤 (SCI) 病例中,患者通过各种方式接受了BM-MSC,包括椎管内、鞘内和静脉途径。磁共振成像显示,在接受BM-MSC治疗后,一些患者的脊髓出现了结构变化。研究表明,通过不同途径使用BM-MSC是可行、安全的,并且有可能改善SCI患者的整体健康状况。

2016年,一项临床研究表明,对18名SCI患者进行了类似的自体BM-MSC移植1期试验,结果表明7名患者的症状改善了1级,2名患者的症状改善了2级

脊髓损伤患者自体骨髓干细胞移植的一期试验
脊髓损伤患者自体骨髓干细胞移植的一期试验

对缺血性卒中患者进行自体静脉MSC移植的长期随访研究表明,未观察到显著的副作用,且随访MRS评分与对照组相比下降。

总之,MSC治疗多种神经系统疾病是安全的。然而,应进一步研究MSC的疗效,通过精心设计的临床研究阐明其适应症并阐明其治疗机制。在以下章节中,我们将讨论间充质干细胞在不同神经系统疾病中的治疗效果的临床前和临床研究,并强调其潜在机制。

帕金森病

帕金森病估计影响着全世界1000万人,中国帕金森病患者人数已达300多万人,约占全球50%。65岁以上人群患病率为1700/10万,但患者中约有48%的人并没有意识到自己患病,早期帕金森病的延误治疗率高达60%。此外,帕金森发病年龄也呈现年轻化趋势,不乏低于40岁发病的青年帕金森病患者。

目前对于帕金森的治疗手段主要集中在药物和手术两种。但这些方法并非对每个患者都有效,更重要的是,传统的治疗手段均无法逆转神经变性,无法增加多巴胺能神经细胞的数目。只能缓解症状,不能根治疾病。

研究人员将目光转向了具有自我更新和多向分化能力的干细胞,并认为使用干细胞疗法来替换疾病发生过程中丢失的多巴胺神经元是根治这项疾病的疗法。

间充质干细胞治疗帕金森病的机制有哪些?

细胞替代:MSC是一种具有多项分化潜能的干细胞,在特定的情况下,MSC能向神经元分化。

临床前研究中将MSC移植入帕金森病动物模型,发现动物的行为学得到显著改善,更重要的是在大脑中发现GFP标记的酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞,这表明很有可能是MSC替代丢失的多巴胺能神经元。

免疫调节:MSC的免疫调节功能是其强大的特性之一。MSC具有调节免疫反应的优点,可以与先天性和适应性免疫细胞相互作用,通过直接的细胞-细胞接触和分泌可溶性因子发挥免疫调节功能。

研究发现MSC可以抑制小胶质细胞的活化,降低促炎因子水平,促进α-突触核蛋白的自噬清除,减少细胞的氧化应激,这种抗炎效应能有效保护因炎症而受损的多巴胺能神经元。

神经保护和抗凋亡:MSC可以分泌神经生长因子 (NGF)、重组人神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、血管内皮生长因子 (VEGF)、NT-3等多种生物活性因子。

研究发现MSC的外泌体通过p38、ERK和AKT途径抑制因线粒体功能障碍导致的软骨细胞凋亡。

促神经发生和血管生成:PD以多巴胺能神经元丢失为显著特征,促进血管生成及周围神经元再生可以起到治疗作用。

研究发现人类脂肪来源的干细胞能促进血管生成,其可以应用于脂肪组织的移植。而抑制趋化因子CXCL-9的表达可以提升MSC的血管生成能力。

改善细胞代谢:MSC能为受损的神经元提供正常的线粒体,维持正常的细胞代谢,抑制氧化应激和细胞凋亡,从而达到治疗疾病的目的。

研究发现MSC可以将正常线粒体转移到受损的内皮细胞中,从而显著改善受损微血管内皮细胞的线粒体活性。

2017年8月,日本科学家于《Nature》期刊发表了研究证明多巴胺前体细胞能改善猴子帕金森病的症状。

通过将健康人群和帕金森患者的iPS细胞转化为能产生多巴胺的神经元,输到患有帕金森氏病的猕猴模型中。结果显示,细胞输入发挥中脑多巴胺能神经元作用,不仅恢复了病猴的各种运动功能,并在输入后两年内,没有转化成任何肿瘤

2020年,美国、西班牙科学家合作,研究人员将间充质干细胞回输到两名帕金森病患者的面部组织中,发现可以持续减少患者的运动和非运动症状,降低药物剂量,帮助两位帕金森患者缓解了病情

该研究被发表在临床神经科学杂志《Journal of Clinical Neuroscience》上。

《Journal of Clinical Neuroscience》杂志发表

除了国际上已大量公布的干细胞治疗帕金森研究案例,国内干细胞应用于帕金森病的临床治疗也取得重要进展。

近日,北京协和医院神经外科王任直教授、包新杰教授和神经内科万新华教授团队开展了一项单中心、开放标签、剂量递增的人源神经干细胞(ANGE-S003)经鼻粘膜途径移植治疗帕金森病的安全性和初步疗效的I期临床研究。相关研究结果于2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry杂志(IF:11.1,中科院Q1/TOP)线上发表。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病 (AD) 是一种严重的中枢神经系统退行性疾病,是老年人群中最常见的痴呆形式。AD患者多发于65岁以上的人群,主要表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍、语言障碍等症状,严重影响社会和生活功能

AD的典型病理标志是脑内过量淀粉样β蛋白 (Aβ) 沉积和tau蛋白神经原纤维缠结。Aβ沉积形成的细胞外斑块具有神经毒性,可诱导大脑皮层和海马中以胆碱能神经为主导的神经元丢失。Aβ在海马中的沉积会破坏突触可塑性,损害学习和记忆能力。

目前已有许多关于MSC介导的AD治疗的临床前研究。啮齿动物是AD研究中使用的主要实验动物。

Park等人结果表明,通过将人类MSC与来自5XFAD小鼠脑室下区的神经干细胞 (NSC) 共培养,MSC可诱导神经元发育和神经突生长。

目前已开展了一些MSC介导治疗AD的临床试验,但效果不如临床前研究,生物安全性已在临床试验中得到证实,但对AD病理生理过程的改变并不显著。

我们从给药途径、干细胞类型、细胞剂量和临床指标四个方面比较了间充质干细胞治疗阿尔茨海默症的临床前和临床研究,为临床研究提供更准确的指导。详情见表格1。

表格1:间充质干细胞治疗阿尔茨海默症中的临床前研究和临床研究之间的差异
表格1:间充质干细胞治疗阿尔茨海默症中的临床前研究和临床研究之间的差异

多发性硬化症

多发性硬化症 (MS) 是一种以中枢神经系统进行性轴突脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病。

MS主要表现为视力障碍、感觉异常和共济失调。其病因尚不明确,但可能与遗传、环境和其他因素有关。MS引起的神经炎症通常导致神经退行性病变、轴突丢失和突触功能障碍。在炎症过程中,先天免疫细胞(单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞)和适应性免疫细胞(T和B淋巴细胞)不断被募集到脑内,最终引起自身免疫炎症和轴突脱髓鞘。

根据临床特征,多发性硬化症 (MS) 可分为复发缓解型 (RRMS)、继发进行型 (SPMS)、原发进行型 (PPMS) 和进行复发型 (PRMS),统称为良性MS或恶性MS。

目前诊断多发性硬化症的方法是根据麦克唐纳诊断标准(McDonald’s Diagnostic Criteria),该标准整合了磁共振成像 (MRI)、脑脊液 (CSF) 检查以及通过视觉诱发电位 (VEP) 检测到的特征性病变。

MS的治疗包括急性复发管理、疾病矫正疗法 (DMTS) 和对症治疗。MS具有巨大的社会经济影响,因为它主要影响年轻人。研究表明,在英国,失业和生产力下降的代价远远超过医疗和社会护理的成本。因此,开发一种经济有效的治疗方法非常必要。MSC被认为是治疗MS患者的最有效方法,因为它们具有分化成其他细胞类型的能力。

啮齿动物是最常用的实验动物。已经进行了一些临床前实验来研究MSC介导的治疗MS,并取得了一些成果,但也存在一些不尽人意之处。

临床研究已证明MSC在治疗MS方面具有显著的治疗益处。然而,MSC是否在临床上能够保护神经组织并最终促进神经发生仍不清楚。

Mohyeddin等人向10名MS患者鞘内注射了自体MSC。他们的研究结果显示,4名患者的EDSS保持不变,5名患者的EDSS恶化,只有1名患者的EDSS有所改善,而7名患者的MRI保持不变。

因此,当患者经历慢性神经损伤和继发性功能障碍时,MSC可能无法改善临床病程并恢复神经功能。

为了给临床研究提供更准确的指导,我们从给药途径、干细胞类型、细胞剂量和临床指标四个方面对间充质干细胞治疗多发性硬化症的临床前和临床研究进行了比较。详情见表2。

表格1:间充质干细胞治疗多发性硬化症中的临床前研究和临床研究之间的差异
表格2:间充质干细胞治疗多发性硬化症中的临床前研究和临床研究之间的差异

脊髓损伤

脊髓损伤 (SCI) 是一个严重的全球公共卫生问题,给患者及其家属带来了巨大的经济和情感负担。SCI患者的感觉和运动功能低于正常水平,其慢性并发症包括呼吸、心血管、泌尿生殖和胃肠道功能障碍,以及全身运动神经痉挛加重。

SCI的病理机制非常复杂,局部损伤区域充满血管周围、内皮、骨髓和脑膜细胞,导致炎症、纤维化和血管破裂。炎症反应进一步导致酶活化、介质释放、炎症细胞迁移、胶质活化和神经组织降解。

SCI分为原发性损伤和继发性损伤。原发性脊髓损伤由于物理张力的作用,损伤部位细胞出现解体、坏死、凋亡,还可出现血管破裂、组织水肿等表现。在继发性损伤期间,大量巨噬细胞、T细胞、小胶质细胞和中性粒细胞渗入血-脊髓屏障,导致多种炎性因子释放,引起一系列炎性损伤。许多临床前研究表明,MSCs移植是缓解和治疗脊髓损伤的有效方法。

临床前研究对象不仅包括啮齿动物(46.7%),还包括狗(33.3%)、猴(13.3%)和猪(6.7%)。脊髓损伤的临床前研究主要采用啮齿动物模型,是证明MSCs移植治疗脊髓损伤的有效性和安全性的基础。 

与临床前研究中MSC的多种用途相比,目前的临床研究侧重于将患者自体BM-MSC移植到脊髓损伤部位。主要原因可能是自体BM-MSC易于获取、培养成本低且移植后存活率高。更多与SCI相关的临床试验正在准备和招募中。这些实验包括了多种MSC,如hUCB-MSC和AD-MSC。

为了更准确地指导临床研究,我们从给药途径、干细胞类型、细胞剂量和临床指数四个方面比较了间充质干细胞治疗脊髓损伤的临床前研究和临床研究。

由于细胞数量并不一致,定植的MSC类型和数量没有显著差异。Bruna等人指出,使用密度为8×105个细胞的MSC可产生最佳结果,这意味着这个数量是治疗SCI的合适选择。详情见表3。

表格3:间充质干细胞治疗脊髓损伤中的临床前研究和临床研究之间的差异
表格3:间充质干细胞治疗脊髓损伤中的临床前研究和临床研究之间的差异

中风

脑卒中是全球第二大死亡原因,日益成为全球负担。脑卒中在脑血管病中多见,泛指脑缺血,也是致残和死亡的原因。

脑卒中的发病机制受多种因素影响,脑生理和血流是脑卒中发生的关键因素。当脑局部血流中断时,脑神经元所需的能量和氧气供应中断,导致ATP依赖的细胞内离子浓度梯度消失,脑神经元凋亡增强。在缺血性脑卒中中,控制神经元命运的Notch1、NF-κB、p53、HIF-1α和Pin1信号通路被激活。

根据缺血程度,结果可能有所不同。中度缺血导致促存活基因上调。然而严重的缺血性缺氧会诱导与神经元死亡相关基因的表达。近年来,MSC介导的中风治疗已在多种动物模型中得到研究。

有学者证明,经鼻腔注射MSCs可减轻TMCAO后的白质损伤,增强卒中后新生大鼠的躯体感觉功能。MSC移植还通过下调p-JNK减少缺血诱导的神经元凋亡和梗死面积,从而改善缺血性卒中模型大鼠的神经功能和行为评分。

目前大多数干细胞移植研究证实了MSCs对中风的有效治疗作用,但不同种类的动物模型与人类临床治疗之间还存在一定差距。因此,需要新的实验和实践来验证其长期的安全性和有效性。

因此,在将临床前研究转化为临床应用时,必须克服伦理、技术和医学问题。为了给临床研究提供更准确的指导,我们从给药途径、干细胞类型、细胞剂量和临床指标四个方面比较了间充质干细胞治疗中风的临床前研究和临床研究。详情见表4

表格4:间充质干细胞治疗中风中的临床前研究和临床研究之间的差异
表格4:间充质干细胞治疗中风中的临床前研究和临床研究之间的差异

间充质干细胞介导的神经系统疾病治疗的潜在机制

迁移:利用MSC治疗神经系统疾病的基础在于这些细胞能够到达组织损伤区域。事实上,血脑屏障 (BBB) 的存在限制了大分子和细胞的通过,这使神经系统疾病的治疗变得非常困难。

大量研究表明,MSC能够穿越受损区域。MSC表达多种细胞因子和趋化因子受体,使其能够迅速适应不同的微环境条件。值得注意的是,MSC迁移至损伤部位的能力受多种因素影响。首先,MSC分泌旁分泌生长因子,包括血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子和成纤维细胞生长因子,这些因子在引导MSC至损伤部位方面发挥重要作用

免疫调节:鉴于MSC能够直接或通过旁分泌相互作用间接与免疫细胞相互作用,据报道MSC是免疫调节细胞。当神经系统疾病引起炎症时,MSC被动员到受损部位并对炎性细胞因子作出反应,从而通过释放各种介质发挥免疫调节作用

分化和神经再生:目前,治疗神经系统疾病的最大挑战是神经组织无法完全自我修复。间充质干细胞(MSC)在体外和体内条件下都可以分化成各种间充质谱系,如成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞。

据报道,MSC通过分泌可溶性因子、神经营养因子和微泡来减轻炎症和修复组织损伤。此外,移植的hMSC通过分泌因子促进内源性细胞的存活,包括受损的神经元、未成熟的少突胶质细胞和少突胶质细胞祖细胞。

MSCs衍生的外泌体释放:外泌体被称为细胞外囊泡,可将生物数据传递到很远的距离,影响正常和不正常的细胞和组织功能。近年来,有大量证据表明MSC衍生的外泌体在治疗神经系统疾病方面具有巨大潜力。

结论和未来展望

间充质干细胞在神经系统疾病治疗中具有广泛的潜在应用。值得注意的是,尽管已经开展了大量的临床前和临床试验,但以间充质干细胞为基础的治疗效果并不理想。

虽然目前对于MSC还有许多未知的领域,但随着对MSC生物学认识的提高和技术的革命性进步,我们相信在不久的将来间充质干细胞移植很可能为神经系统疾病的治疗带来突破。

参考资料:Zhang X, Kuang Q, Xu J, et al. MSC-Based Cell Therapy in Neurological Diseases: A Concise Review of the Literature in Pre-Clinical and Clinical Research. Biomolecules. 2024 Apr;14(5):538. DOI: 10.3390/biom14050538. PMID: 38785945; PMCID: PMC11117494.

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间充质干细胞小科普
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