通过减轻神经炎症实现神经保护：间充质干细胞治疗神经系统疾病的机制与前景

简介：2026年《Translational Neurodegeneration》综述：间充质基质细胞（MSC）通过旁分泌、免疫调节、促血管生成等多模式机制，靶向阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症的慢性神经炎症。盘点全球临床试验（帕金森病I期、阿尔茨海默病鞘内给药、多发性硬化症MESEMS等），解析FDA批准Ryoncil、NMPA批准艾米迈托赛对神经领域的启示，附常见问题解答。

通过减轻神经炎症实现神经保护：间充质干细胞治疗中枢神经系统（CNS）疾病的机制与前景

一、神经炎症：多种中枢神经系统疾病的共同病理核心

全球人口老龄化背景下，神经退行性疾病与神经炎症性疾病正日益构成重大公共卫生挑战。这类疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病及多发性硬化症）虽病因与病理特征各异，但常共享多种共同机制：突触功能障碍、蛋白聚集引发的蛋白稳态失衡、细胞骨架破坏、代谢紊乱、基因组损伤，以及已被公认为核心病理特征的慢性神经炎症。现有干预措施多限于缓解症状，对疾病长期进程影响有限。

间充质基质细胞（MSCs）疗法凭借其免疫调节与神经保护的双重能力，成为备受瞩目的潜在策略。当前学界普遍认为MSCs主要通过旁分泌机制发挥作用——即分泌可溶性因子与细胞外囊泡（EVs）。这些无细胞介质（包括全部分泌组分或纯化的EVs）富含免疫调节、神经营养及抗凋亡因子，通过减轻神经炎症、稳定血脑屏障、重塑胶质细胞与淋巴细胞活性，以及递送调控神经元凋亡与炎症基因网络的微小RNA，展现出多层面的神经保护效应，从而重塑神经炎症微环境。

近期，《Translational Neurodegeneration》期刊发表了一篇题为“间充质基质细胞与神经炎症：神经保护的多模式策略及未来治疗前景”的综述^[1]。该文系统总结了来自体外、体内临床前模型及早期临床研究的分子证据，阐释了组织来源与免疫生物可塑性如何影响MSCs的疗效，并强调了向无细胞型MSCs衍生疗法发展的新兴趋势。

二、中枢神经系统疾病中的神经炎症

神经炎症的核心过程包括：小胶质细胞与星形胶质细胞的激活、促炎细胞因子分泌增加，以及外周免疫细胞向中枢神经系统（CNS）的浸润，最终导致局部组织损伤。生理条件下，驻留胶质细胞通过感知扰动、清除碎片及参与宿主防御，维持CNS稳态。

相反，这些细胞的持续或失调性激活可驱动慢性神经炎症——这是多种CNS疾病的共同特征。在炎症应激下，神经元亦可呈现“神经炎症”表型，表现为氧化应激、凋亡易感性增加，并释放危险相关介质，进一步招募与激活胶质细胞。

总体而言，小胶质细胞、星形胶质细胞及浸润免疫细胞是主要效应细胞，它们释放的细胞因子与活性氧，会放大神经元应激反应及炎症相关的功能障碍。

三、炎症性中枢神经微环境中的胶质细胞与内皮细胞动力学

小胶质细胞活化驱动的内皮屏障损伤

在炎症性中枢神经微环境中，激活的小胶质细胞是血脑屏障（BBB）功能障碍的早期驱动力。生理状态下，小胶质细胞通过免疫监视维持CNS稳态；但在慢性神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）中，持续的病理刺激（β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白等）促使其向促炎的“M1样”表型转化，大量释放白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、一氧化氮及金属蛋白酶。这些可溶性介质直接作用于脑微血管内皮细胞，系统性地破坏紧密连接结构：

• IL-1β通过激活蛋白激酶C诱导ZO-1磷酸化，使其从细胞膜移位至细胞质，长期暴露还可通过β-连环蛋白和FOXO1核转位下调Claudin-5表达，并经MAPK通路降低Occludin水平。
• TNF-α经NF-κB和PI3K途径抑制Claudin-5启动子活性，同时降低Occludin和ZO-1表达，并间接诱导内皮细胞释放IL-6及SPARC（一种阻碍紧密连接功能的细胞外基质重塑分子）。

实验证据表明，脂多糖刺激的小胶质细胞可显著增加BBB通透性，而阻断TNF-α或减少活性氧产生可逆转这一效应。

星形胶质细胞的功能转换：从屏障支持者到降解协同者

星形胶质细胞在维持BBB完整性中具有生理性支持作用：通过释放胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、成纤维细胞生长因子和血管生成素-1增强内皮紧密连接。然而，在炎症或缺血条件下，星形胶质细胞转化为反应性表型，其功能发生根本性逆转：

• 降解屏障：缺氧缺糖时，星形胶质细胞上调金属蛋白酶MMP9和血管内皮生长因子（VEGF），直接降解紧密连接蛋白。
• 释放炎症介质：反应性星形胶质细胞分泌IL-1β、TNF-α、一氧化氮及补体成分3，进一步加剧内皮损伤。
• 与小胶质细胞双向通讯：小胶质细胞释放的TNF-α、IL-1α和补体成分1q可维持星形胶质细胞的持续活化；反之，星形胶质细胞来源的趋化因子（CCL2、CXCL10）及炎症介质又能增强小胶质细胞的神经毒性。

值得注意的是，部分星形胶质细胞可向抗炎修复表型转化（产生IL-10、TGF-β及神经营养因子），但慢性炎症条件下这种保护性反应往往被神经毒性表型所淹没。

正反馈循环：自我维持的神经炎症放大器

健康状态下，BBB的完整性与星形胶质细胞的保护性支持构成一个半透性屏障。疾病状态下，胶质细胞活化直接破坏屏障，细胞因子介导紧密连接损伤，并形成“胶质活化→屏障破坏→炎症浸润→胶质持续活化”的正反馈循环。这是慢性神经炎症难以自限的关键病理机制。

四、外周免疫参与中枢神经系统组织损伤

BBB完整性的受损，不仅是胶质细胞活化的“后果”，更为外周免疫成分进入CNS打开了“门户”。外周免疫细胞（T细胞、B细胞、单核细胞及自然杀伤细胞）在神经炎症中的具体作用如下：

• CD4+ T淋巴细胞：神经炎症的启动者与放大者，Th1和Th17亚群分泌IFN-γ、IL-17等，破坏BBB并损伤神经元。
• CD8+ T淋巴细胞：通过穿孔素、颗粒酶和FAS信号造成细胞毒性攻击，同时具备双向调节功能。
• 调节性T细胞与B细胞：Treg功能失效，B细胞产生自身抗体并形成三级淋巴组织，加剧脱髓鞘。
• 单核细胞与自然杀伤细胞：浸润放大炎症，但也可能支持组织修复；NK细胞兼具保护与损伤双重作用（图2）。

理解这一扩展模型，对于识别新的治疗干预节点（如免疫细胞募集、调节性T细胞功能）以及充分认识MSCs作为系统免疫调节剂的治疗潜力，均至关重要。

五、MSCs的作用机制：从免疫调节到血管重建

细胞来源、安全性及旁分泌主导的修复范式

MSCs是一类贴壁生长的多能细胞，表达CD105、CD73、CD90，不表达造血及免疫标志物（CD45、CD34、HLA-DR），可从骨髓、脂肪、脐带、羊膜等多种组织分离。不同来源的MSCs各有优劣：骨髓来源研究最充分但取材侵入性强；围产期组织（脐带、羊膜）符合伦理、易获取，且具有高增殖能力和强大的免疫调节活性。

临床研究表明，MSCs在神经退行性疾病I期临床试验中表现出卓越的安全性，移植物反应非常有限。更为关键的是，目前共识强调MSCs介导的神经修复主要源于旁分泌机制而非神经元替代——甚至凋亡的MSCs仍能被宿主巨噬细胞吞噬并发挥免疫调节效应。这一发现推动了无细胞疗法（外泌体、分泌组分）的开发。

MSCs对先天免疫与适应性免疫的多层次调节

MSCs通过分泌前列腺素E₂、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）、肝细胞生长因子、TGF-β及IL-1受体拮抗剂等可溶性介质，发挥广泛的免疫调节作用：

• 对先天免疫：将小胶质细胞和单核细胞重编程为神经保护性M2样表型（IL-10↑，精氨酸酶-1↑）。
• 对T细胞：抑制Th1和Th17分化，促进Th2和调节性T细胞（Treg）扩增；通过隧道纳米管转移线粒体，甚至可将Th17转化为Treg表型。
• 对B细胞：抑制B细胞增殖和浆细胞分化，促进调节性B细胞表型。
• 对NK细胞：抑制增殖，下调激活性受体（NKG2D、NKp46），上调抑制性受体（如CD158），减弱细胞毒性。

总的来说，这些研究结果表明，间充质干细胞的免疫调节特性可以影响先天性和适应性免疫的激活和表型。这一范式支持基于间充质干细胞的方法作为一种潜在的、安全的、机制多样的再生免疫学和神经治疗策略（图3）。

MSCs的神经保护与血管重建

MSCs具有强大的神经保护特性：在新生大鼠缺氧缺血性脑病模型中，脐带MSCs通过调节Beclin-2和caspase-3信号通路减轻脑损伤，上调抗凋亡蛋白Bcl-2。同时，MSCs通过分泌血管生成素-1、胎盘生长因子和VEGF促进血管再生，激活内皮细胞中的Notch信号通路，诱导自分泌VEGF-A产生，促进新生血管形成。恢复微血管灌注对于重建氧气和营养供应、支持神经元修复至关重要。

六、间充质干细胞治疗神经退行性疾病中的临床应用

基于大量临床前证据阐明了间充质干细胞（MSCs）在神经退行性疾病和神经炎症环境下促进神经元存活的机制，已开展多项I/II期临床试验，以评估其在患者中的安全性，并初步探索其对运动、认知和生化指标的潜在疗效（表1）。

帕金森病与阿尔茨海默病的临床试验：初步安全性与有限疗效信号

在帕金森病领域，目前仅有一项I期临床试验发表了结果。该试验采用静脉输注自体骨髓来源MSCs，即使是在最高剂量下也表现出极佳的安全性与免疫原性特征。

最高剂量组显示出外周炎症降低（多种促炎细胞因子下调）、运动功能改善及血清脑源性神经营养因子水平升高，提示神经营养支持。基于这些发现，后续启动了更大患者队列的II期试验（NCT04506073）及另一项使用自体脂肪来源MSCs的II期试验（NCT04928287），但结果尚未发表。

在阿尔茨海默病方面，采用更具侵入性的鞘内给药途径的同种异体脐带来源MSCs（NEUROSTEM®-AD）在I期、II期及随访研究中均表现出良好的耐受性，无剂量限制性毒性，并在轻中度认知与精神障碍患者中显示出有希望的疗效。

值得注意的是，脑脊液中阿尔茨海默病相关生物标志物（Aβ1–42、总tau蛋白和过度磷酸化tau蛋白）出现一过性降低，且白细胞增多，进一步支持免疫调节与旁分泌通路为其作用机制。此外，自体骨髓来源MSCs（Lomecel-B）和脂肪来源MSCs（Astro-Stem）通过静脉输注也已获得令人鼓舞的安全性结果及初步认知益处。

多发性硬化症的临床试验：最多的临床证据与矛盾的疗效结果

目前，最多的临床结果来自多发性硬化症的I期和II期试验。大多数试验采用自体骨髓来源MSCs，在某些情况下经工程化改造以作为神经营养因子的储库或定向分化为神经祖细胞样表型。

不同试验的一致发现是：无论给药途径如何，MSCs给药均具有良好的安全性和耐受性，药物不良反应通常轻微，从未严重到损害临床可行性。几项研究还报告了运动功能的改善，这些改善伴随着脑脊液成分的变化，包括作为神经元损伤指标的神经丝蛋白水平降低。外周免疫方面，观察到Th1淋巴细胞减少和调节性T细胞一过性增加，证实了MSCs的旁分泌免疫调节作用。影像学上，部分研究描述了脱髓鞘斑块水平的益处，表现为现有病灶稳定且无新病灶形成，提示疾病无再激活。

然而，大型多中心MESEMS试验（“间充质干细胞治疗多发性硬化症”）虽证实了骨髓来源MSCs极佳的安全性，但未能达到次要疗效终点——未观察到疾病进展或运动功能的显著改善。其他来源的MSCs（脂肪组织、围产期组织）也均达到主要安全性结局，并在某些情况下提供了功能性益处（如改善运动表现、膀胱功能控制及稳定脑部病灶活动），但总体疗效证据仍不一致。

转化瓶颈：尚无注册的III期临床试验及其主要原因

令人遗憾的是，由于关键障碍导致的转化瓶颈，目前尚无注册的基于MSCs治疗神经退行性疾病的III期临床试验。

主要障碍包括以下几个方面：在细胞来源、制备和细胞生产标准化方面缺乏共识仍然是主要障碍。其他限制包括试验设计和终点的巨大差异性（通常难以合理实现），以及未解决的监管复杂性。关于确切作用机制的不确定性，以及难以找到可长期随访的大规模患者队列，使情况更加复杂。

临床里程碑与未来前景：从移植物抗宿主病获批到神经领域的启示

2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Ryoncil（remestemcel-L-rknd），一种用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（aGVHD）的同种异体骨髓来源MSCs疗法。

紧随其后，2025年1月2日，中国国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序，附条件批准了铂生卓越生物科技（北京）有限公司申报的艾米迈托赛注射液（商品名：睿铂生）上市，用于治疗14岁以上消化道受累为主的激素治疗失败的aGVHD。该药系人脐带间充质干细胞注射剂，是我国首款获批上市的间充质干细胞治疗药品。

这两项史无前例的监管决策，标志着基于细胞的免疫调节疗法的一个重要临床里程碑，同时也为MSCs在神经退行性疾病中的临床应用提供了重要启示——即通过免疫调节机制治疗炎症相关疾病是可行的。

为了实现未来在神经病理学中的临床应用，有必要改进MSC的生产方法，采用更大的患者群体来增强统计稳健性，改进诊断策略，并加深我们对MSC为NDD患者带来益处的机制的了解。

七、结论与展望

大多数神经退行性疾病至今仍缺乏有效的疾病修饰疗法。间充质基质细胞凭借其免疫调节、神经保护、抗凋亡及促血管生成等多重特性，成为极具前景的治疗平台。其低免疫原性支持同种异体移植，旁分泌主导的作用机制推动了无细胞衍生产品的发展。

临床研究已证实MSC良好的安全性，监管里程碑（Ryoncil、睿铂生）更是历史性突破。然而，在神经退行性疾病领域，转化瓶颈依然突出。多数神经退行性疾病或为晚发性，或进展迅速且预后凶险，延迟性不良事件的潜在风险或许并不足以抵消其临床获益。

当前的关键任务在于：推动制备工艺标准化，依托大规模多中心试验提升证据等级，利用生物标志物与影像技术实现患者精准分层，并进一步阐明体内主导机制。随着基础与临床研究的深入，MSC及其衍生物有望成为神经病学的有效武器。

八、常见问题解答（FQA）

参考资料

[1] Bufi, A.A., Papait, A., Ponsaerts, P. et al. Mesenchymal stromal cells and neuroinflammation: a multimodal approach to neuroprotection and future therapeutic horizons. Transl Neurodegener 15, 23 (2026). https://doi.org/10.1186/s40035-026-00554-4

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