三十余款干细胞产品上市背后：干细胞疗法的临床转化研究与解决方案（下）

描述：本文为《干细胞产品临床转化研究》下篇，系统解析造血干细胞、间充质干细胞、多能干细胞及细胞外囊泡的临床研究进展，盘点全球37款已上市干细胞产品（Hemacord、Temcell、Cartistem、Alofisel等），深入探讨大规模制备、质量控制、安全性评估等转化瓶颈，并提出提高干细胞治疗效果的八大策略。基于四川大学华西医院团队在STTT发表的综述，为再生医学临床转化提供全景参考。

开篇语

在上篇中，我们系统梳理了干细胞疗法的基本分类、逾一个半世纪的演化历程、复杂而精密的分化调控网络，以及细胞替代、旁分泌与外泌体信号三大核心治疗机制。我们看到，干细胞科学已从概念萌芽走向了糖尿病、心力衰竭、黄斑变性、移植物抗宿主病等多个疾病领域的临床探索，全球上市的30余种产品也印证了再生医学的巨大潜力。然而，将实验室中的科学原理真正转化为可及、可控、安全的临床产品，仍需直面一系列现实挑战。

三十余款干细胞产品上市背后：干细胞疗法的临床转化研究与解决方案（下）

本篇将聚焦于干细胞产品临床转化的具体实践。我们将逐一分析不同类型干细胞——包括造血干细胞、间充质干细胞、多能干细胞——在临床研究中的最新进展与应用瓶颈；同时，探讨以细胞外囊泡为代表的干细胞衍生物这一“无细胞疗法”新前沿。

在此基础上，我们盘点了全球已上市的干细胞产品，总结其成功经验与市场启示；并深入剖析临床前大规模制备与质量控制中的关键技术难题。最后，综合评估干细胞产品临床转化的整体态势，展望未来突破的可能方向^[1]。

让我们继续这场从“科学奇迹”迈向“临床现实”的深入探索。

一、干细胞产品的临床转化研究：流程与现状

在临床实践中，干细胞治疗流程主要包括：样本采集与制备、给药方式的建立，以及最终的临床安全性和有效性评估（图3）。

干细胞治疗的适应症涵盖了多个系统的疾病，包括造血系统疾病、神经系统疾病、内分泌系统疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、泌尿系统疾病、生殖系统疾病、骨骼系统疾病、皮肤病、眼部疾病和淋巴系统疾病等（图4）。

近年来，干细胞治疗的临床试验数量显著增加，尤其是在早期阶段。截至2024年11月，在ClinicalTrials.gov网站上以“stem cells”注册的干预性研究记录已超过8200项，主要涉及血液疾病、心血管疾病、肺部疾病等（图5a）。

干细胞临床试验的数量不断增加，研究范围和深度也在拓展，显示出这些试验在治疗多种人类疾病方面的巨大潜力。

根据ClinicalTrials.gov网站的数据，目前干细胞临床试验涉及的主要细胞类型包括：造血干细胞、间充质干细胞、多能干细胞和成体干细胞。以下各节将对此进行详细说明。

二、造血干细胞的临床研究

造血干细胞是临床应用中最早使用的干细胞类型之一，主要用于治疗血液系统疾病。目前，临床试验数据库中关于造血干细胞移植的研究有超过2700项，涵盖I、II、III、IV期试验以及已完成试验（图5b）。早期的I期试验主要关注药物对人体的作用以及药物在体内的代谢过程。

• I期临床试验旨在确定推荐剂量、初步评估其有效性，并发现可能的不良反应。Sakurai等人指出，造血干细胞体外扩增的新方法，特别是小分子化合物的开发，使得大规模扩增成为可能，为I期临床试验奠定了基础。

• II期临床试验旨在确定最佳药物剂量，并初步评估其对特定疾病患者的治疗效果和安全性，为III期试验的设计和剂量方案奠定基础。

• III期临床试验又称治疗效果确认阶段和上市前研究，通过更大规模的人体试验全面评估药物的有效性、安全性和剂量。

• IV期试验称为上市后研究，评估新产品的长期有效性和安全性，在药物上市后进行，以研究真实世界的使用情况和长期安全性。

造血干细胞移植的适应症与核心疗效

造血干细胞移植（HSCT）已被确立为多种恶性和良性血液系统疾病、先天性免疫缺陷病及代谢缺陷病的根治性标准疗法，包括难治性白血病、镰状细胞贫血、重症联合免疫缺陷以及Hurler综合征等。大量临床证据表明，异基因HSCT能够显著提高患者的长期生存率。

例如，一项针对220例原发性诱导失败的急性髓系白血病患者的长期随访显示，异基因HSCT显著改善了长期生存；与1980年代相比，移植相关死亡率已明显下降，安全性大幅提高。此外，在烷化剂预处理方案中加入伊珠单抗奥佐米星治疗复发淋巴恶性肿瘤，不仅未增加肝毒性或急性移植物抗宿主病（GVHD）风险，而且展现出更优的5年总生存率（93%vs68%）和无进展生存率（93%vs58%），说明该联合方案安全且有效。

造血干细胞移植在克罗恩病、自身免疫病及遗传病中的应用与风险

除了血液系统恶性肿瘤，HSCT在消化系统疾病和自身免疫性疾病中也取得了积极进展。

2015年，首个针对难治性克罗恩病的自体HSCT随机临床试验显示，该疗法可在一定程度上改善症状。随后一项欧洲多中心研究分析了82例重症克罗恩病患者，中位随访41个月后，68%的患者达到完全缓解或显著症状改善，27%的患者移植后无需药物维持，1年无治疗生存率为54%。不过，自体HSCT虽避免了异体移植常见的GVHD，但仍可引发发热性中性粒细胞减少、菌血症和脓毒症等并发症。

尽管如此，对于其他治疗无效的难治性克罗恩病患者，它仍然是可行的选择。在自身免疫性疾病方面，HSCT通过重置或重新平衡免疫系统、恢复自身耐受，已有效治疗多发性硬化症和系统性硬化症等。同时，一项1/2期临床试验证实，使用基因修饰的HSCT治疗Wiskott-Aldrich综合征（一种遗传性免疫缺陷病）提供了全新的治疗思路。

造血干细胞移植的主要挑战与应对策略

尽管HSCT取得了显著成功，但仍面临多重挑战，尤其是异基因HSCT中的移植物抗宿主病（GVHD）。GVHD是限制造血干细胞移植广泛应用的主要因素，需要进一步研究以降低其发生率。目前，研究人员正通过改进预处理方案、优化免疫抑制策略或使用特定抗生素来减少GVHD的发生并改善患者预后。

值得注意的是，间充质干细胞因其强大的免疫调节活性，能够与微环境中的先天性和适应性免疫细胞相互作用，恢复免疫稳态，在预防和治疗GVHD方面展现出巨大潜力。一项开放标签、多中心、平行随机临床试验表明，在HSCT后第45天开始重复输注间充质干细胞，可显著降低慢性GVHD的发生率和严重程度，是一种有效的预防策略。此外，肺部并发症（如急性呼吸窘迫综合征、闭塞性细支气管炎综合征）是HSCT后非复发死亡的另一主要原因。

针对这一问题，研究人员开发了新的肺损伤预测模型以降低骨髓移植期间急性呼吸窘迫综合征的发生率，并制定了儿童患者闭塞性细支气管炎综合征的检测指南，强调早期诊断和干预对改善预后的重要性。总体而言，持续的研究和技术创新正不断克服当前障碍，为患者提供更有效、更安全的治疗选择。

三、间充质干细胞的临床研究

间充质干细胞因其独特的生物学特性，在免疫调节、抗纤维化和再生方面具有显著优势，已被广泛用于各种疾病的临床试验。此外，间充质干细胞的低免疫原性为其在同种异体移植中的应用带来了潜在优势，并已在大量临床前和临床研究中得到验证。

目前，全球有1511项使用间充质干细胞疗法的临床试验（ClinicalTrials.gov，截至2024年11月7日），最广泛使用的间充质干细胞来源是骨髓、脐带和脂肪组织（图5c）。间充质干细胞具有多向分化潜能，能够分化为骨、软骨和脂肪等多种细胞类型，同时还具有强大的旁分泌和免疫调节功能，可分泌多种生物活性分子以调节免疫反应并参与组织修复与再生。

因此，间充质干细胞已广泛用于治疗肺病、心脏病、肝病、糖尿病、神经退行性疾病、脊髓损伤、脑卒中、多发性硬化症、骨关节炎、类风湿关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、移植物抗宿主病、癌症等疾病的临床试验（图5d）。

肺部疾病：间充质干细胞在肺部疾病治疗中的应用广泛，尤其以新冠肺炎和急性呼吸窘迫综合征研究最为深入。根据ClinicalTrials.gov数据，已有196项研究验证了MSCs在肺部疾病中的治疗潜力，涉及新冠肺炎、急性呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化等。

• Lu等人和Liu等人的系统综述与荟萃分析表明，与传统治疗相比，MSCs治疗可降低新冠肺炎患者死亡率、改善临床症状，并抑制炎症反应（如CRP和IL-6水平下降）。
• Matthay等人开展了一项针对中重度急性呼吸窘迫综合征的2期临床试验，结果显示MSCs治疗未引起预设的血流动力学或呼吸系统不良事件，MSCs组与安慰剂组的28天死亡率无显著差异，说明MSCs治疗ARDS是安全的，但仍需更大规模试验进一步评估其有效性。

心脏病：在心脏病领域，间充质干细胞治疗显示出改善心功能、减少住院次数且安全性良好的前景。

• 一项随机、双盲、安慰剂对照试验评估了心肌内注射自体骨髓来源MSCs治疗缺血性心力衰竭患者的4年疗效，结果发现该治疗显著减少了心绞痛相关住院次数，患者心肌功能和质量明显改善，且未观察到不良影响。

• Kavousi等人通过对17项随机对照试验（共1684例患者）的系统分析指出，MSCs移植可能有助于降低缺血性或扩张型心肌病患者的全因死亡率，改善临床状态，提高左心室功能指标并减少瘢痕面积。

• Bolli等人也总结认为，MSCs已用于多项治疗心肌损伤的临床试验，整体上显示出良好的安全性和有效性。

糖尿病及并发症：在糖尿病及其并发症的治疗中，间充质干细胞移植有助于控制血糖、改善胰岛功能并减轻肾纤维化。

• Kassem等人进行的荟萃分析评估了脐带来源干细胞治疗糖尿病的效应，Li等人则系统评估了MSCs移植在1型和2型糖尿病患者中的有效性和安全性，结果一致表明MSCs移植有助于降低血糖水平并改善胰岛功能。针对糖尿病肾病，

• Lin等人的荟萃分析报道，MSCs治疗可改善血糖控制，降低血肌酐、血尿素氮和尿蛋白水平，同时减轻肾纤维化，提示MSCs可能成为糖尿病肾病的一种有效治疗选择。

肝脏疾病：间充质干细胞在恢复肝功能或促进肝再生方面的疗效已在多种临床前模型和临床试验中得到广泛证实，成为治疗终末期肝病的有前景方法。

• Liu等人评估了MSCs在急慢性肝衰竭和慢性肝病中的疗效，结果支持MSCs在肝病治疗中的应用潜力。

• 最近两项系统荟萃分析进一步研究了MSCs治疗终末期肝病的有效性和安全性，结果表明MSCs治疗可以改善肝功能指标（包括MELD评分、白蛋白水平和总胆红素水平），并延长患者生存率，且未观察到严重副作用或不良事件。

综上，MSCs在肺部、心脏、糖尿病及肝脏疾病中的研究证据不断积累，为其临床转化提供了重要基础。

神经系统疾病：由于大脑和脊髓的再生能力有限，自闭症、脑瘫、脑卒中和脊髓损伤等疾病的传统治疗难以有效阻止疾病进展。使用外源性干细胞来源来补充或增强脑干细胞群体，为神经系统疾病的治疗带来了再生希望。

在已注册的间充质干细胞治疗脑部疾病的临床试验中，神经退行性疾病有82项，脑卒中有36项，脊髓损伤和多发性硬化症各有35项（图5d）。在这些188项试验中，有62项采用了骨髓来源间充质干细胞。因此，与其他类型的间充质干细胞（如脂肪来源间充质干细胞和脐带来源间充质干细胞）相比，骨髓来源间充质干细胞已成为治疗脑部疾病最常用的细胞类型。

在脊髓损伤和缺血性脑卒中治疗中，间充质干细胞移植显示出明确的神经功能改善效果。

• Chen等人和Mili等人通过分析多个数据库，纳入了18项研究共949例患者，评估了间充质干细胞移植治疗脊髓损伤的效果及机制，结果显示该疗法对脊髓损伤患者有效，其中自体间充质干细胞联合鞘内注射对神经功能的改善最为显著。

• 针对缺血性脑卒中，Shen等人对15项随机对照试验和15项非随机试验（共1217例患者，干预组624例，对照组593例）进行了系统综述和荟萃分析，结果表明间充质干细胞移植可改善脑卒中患者的神经功能缺损和日常生活能力。

在阿尔茨海默病的治疗探索中，间充质干细胞候选疗法已进入临床试验阶段，并展现出延缓疾病进展的潜力。Brody等人报道了Lomecel-B（一种异体间充质干细胞候选疗法）用于阿尔茨海默病的I期临床试验，该疗法显著改善了患者的神经认知相关功能。进一步的一项随机、双盲、安慰剂对照的2a期试验证明，laromestrocel（一种异体骨髓来源间充质干细胞疗法）是安全的，并能显著减缓轻度阿尔茨海默病患者全脑体积下降48.4%和海马萎缩61.9%，同时显示出认知改善的趋势，这表明该疗法具有延缓疾病进展的潜力。

多项荟萃分析和临床试验一致证实，间充质干细胞治疗神经系统疾病具有良好的安全性。Bedoya等人对鞘内注射间充质干细胞治疗神经系统疾病的安全性进行了系统综述和荟萃分析，报道间充质干细胞具有良好的安全性。上述2a期试验也同样证实了laromestrocel的安全性。

综合来看，从脊髓损伤、脑卒中到阿尔茨海默病，间充质干细胞不仅在改善神经功能方面取得了积极证据，而且在给药途径（如鞘内注射）和不同细胞来源方面均未出现严重安全性问题，为其在神经系统疾病中的进一步临床转化提供了重要支撑。

自身免疫与炎症性疾病：间充质干细胞凭借其免疫调节和抗炎特性，在多种自身免疫及炎症性疾病中展现出治疗潜力。

MSC在类风湿关节炎、骨关节炎（4年随访无严重不良事件）、溃疡性结肠炎（愈合率显著提高）中均获积极证据。在肛周瘘（尤其是克罗恩病相关复杂肛瘘）治疗中，MSC优于传统方法，为难治性患者提供了非手术选择。TiGenix/Takeda的Alofisel（异体脂肪MSC）曾获欧盟批准（2018年），但后续大规模试验（ADMIRE-CD II，568例）未能验证其有效性，于2024年撤出欧盟市场，仍在日本销售。这一案例凸显了细胞疗法临床验证的挑战及不同监管机构证据要求的差异。

四、多能干细胞的临床研究

多能干细胞，包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞，因其能分化为体内几乎所有的细胞类型，为难治性疾病和损伤的细胞治疗提供了前所未有的机会。胚胎干细胞和诱导多能干细胞均已广泛应用于临床试验。

截至2024年11月7日，在临床试验网站上以“induced pluripotent stem cells”为干预措施进行检索，得到99项已注册的临床试验。主要疾病应用包括心脏疾病、癌症、神经退行性疾病、眼科疾病、糖尿病和移植物抗宿主病（图5e）。类似地，以“embryonic stem cells”为干预措施进行检索，得到67项已注册的试验，主要关注年龄相关性黄斑变性、神经退行性疾病、不孕症、干细胞移植并发症、心脏疾病、硬化症、糖尿病和视网膜色素变性等疾病（图5f）。

心血管疾病：在心血管疾病领域，诱导多能干细胞（iPSC）来源的心肌细胞已进入心脏再生治疗的临床研究阶段。

• 一项非人灵长类研究中，Hideki Kobayashi等人通过移植人iPSC来源的心脏球体成功实现了心脏再生并改善了心脏功能。

• 自2018年首个使用临床级人iPSC来源心肌细胞进行心脏再生的人体试验获批以来，目前临床试验网站已注册21项相关研究，均为I期和II期试验。

• 其中一项正在进行的I/II期试验（HS-001）正在评估将人iPSC来源心肌细胞球体注射到重度心力衰竭患者体内的安全性和有效性。

神经退行性疾病：在神经退行性疾病治疗中，多能干细胞可分化为多巴胺能神经前体细胞，用于帕金森病的细胞替代疗法，同时在肌萎缩侧索硬化（ALS）药物筛选中也得到应用。

Kirkeby等人报道了胚胎细胞系来源的多巴胺能细胞产品STEM-PD进入临床试验的进展，临床前研究评估了其安全性，一项涉及8名患者的人体试验已在瑞典获批并启动。

最近完成的一项I期临床试验（NCT04802733）研究了胚胎干细胞来源的多巴胺神经元前体细胞治疗晚期帕金森病的安全性和耐受性，招募12名患者后结果表明治疗安全且耐受性良好，II期研究正在规划中。此外，由于ALS缺乏可靠的临床前模型和生物标志物，Morimoto等人使用来自ALS患者iPSC的运动神经元，评估了罗匹尼罗在散发性ALS患者中的安全性、耐受性和治疗效果。

眼科疾病：在眼科疾病方面，多能干细胞（包括人胚胎干细胞和人iPSC）可分化为视网膜色素上皮细胞（RPE），用于恢复视网膜正常结构与功能，主要适应症为年龄相关性黄斑变性。首个人胚胎干细胞来源RPE移植的临床试验纳入了18例患者（9例年龄相关性黄斑变性，9例斯塔加特黄斑营养不良），接受剂量递增的视网膜下移植并随访22个月。结果显示，唯一的不良事件与手术和免疫抑制有关，但超过一半的治疗眼视力得到改善。

另一项开放标签、剂量递增的I/II期试验进一步验证了人胚胎干细胞来源RPE移植在晚期斯塔加特病患者中的安全性和有效性。Mehat等人报道，12例患者均出现视网膜下色素沉着，表明细胞移植物存活，但可能反映色素释放不足；未观察到不受控制的增殖或炎症反应。目前，多项聚焦于多能干细胞来源RPE的临床试验正在进行中，总体显示移植后视力稳定且无严重并发症，证实了该方法的安全性和可行性。

糖尿病：多能干细胞在糖尿病治疗中展现出巨大潜力，首个使用干细胞来源胰腺产品的人体临床试验已启动。 从人多能干细胞产生胰岛样内分泌簇，可为糖尿病治疗提供无限的产胰岛素β细胞来源。一项开放标签的I/II期临床试验评估了在非免疫保护性大封装装置中植入胰腺内胚层细胞治疗1型糖尿病的安全性和有效性，结果显示患者对植入物耐受良好，未出现畸胎瘤形成或严重的移植物相关不良事件。

该临床试验首次提供了分化干细胞调节患者餐后胰岛素分泌的证据，后续研究进一步推动了临床级iPSC来源β细胞的发展。 植入后，患者空腹C肽水平和葡萄糖刺激后的C肽水平升高，混合餐刺激可诱导C肽分泌，这首次证实了分化干细胞能够调节患者的餐后胰岛素分泌。Tan等人探索了生产用于糖尿病治疗的临床级人诱导多能干细胞来源β细胞的方法，为1型和2型糖尿病患者提供了一种新的细胞替代疗法。

移植物抗宿主病：天然MSC治疗GVHD效果不一，主因供体差异与产品异质性。iPSC来源的诱导性间充质干细胞（iMSC）增殖能力更强、异质性更低。

首个使用同种异体诱导性间充质干细胞产品（CYP-001）治疗移植物抗宿主病的临床试验取得了成功，目前正扩展至更多适应症的II期研究。Kelly等人报道了CYP-001治疗15例类固醇难治性急性移植物抗宿主病患者的临床试验，在100天初步评估中证实了其安全性、耐受性和有效性。超过2年的随访期内，未出现严重不良事件、肿瘤或其他安全问题，且在首次输注后2年内效果仍然显著。基于这一成功，诱导性间充质干细胞目前正在扩展至治疗新冠肺炎相关严重并发症、移植物抗宿主病和严重肢体缺血的II期临床试验（NCT04537351）。

五、干细胞衍生物的临床研究：细胞外囊泡

近年来，作为干细胞衍生物的重要组成部分，细胞外囊泡（EVs）在再生医学领域展现出巨大的潜力。EVs不仅是细胞间通讯的关键介质，还在细胞信号传导、分子运输和免疫调节中发挥着重要作用。这些特性使EVs成为再生医学和临床治疗领域的研究热点，并被公认为有价值的生物标志物和潜在的治疗工具。

截至2024年11月，在ClinicalTrials.gov网站上，使用关键词“细胞外囊泡”和“干细胞”进行检索，发现已有超过30项注册的EVs临床试验，主要针对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、缺血性卒中、炎症性肠病（IBD）、克罗恩病和器官衰竭等疾病。

ARDS与重症肺炎：在ARDS和重症肺炎的治疗中，干细胞来源的细胞外囊泡通过调节过度炎症与组织修复失衡，展现出显著疗效。与COVID-19相关的II期临床试验显示，静脉注射间充质干细胞来源的EVs（MSC-EVs）可明显改善重症肺炎和ARDS患者的发热、呼吸窘迫、肺炎及咳嗽等症状（NCT05216562，NCT04366063）。

Direct Biologics公司开发的骨髓来源小EV产品ExoFlo在一项纳入102名受试者的多中心、随机、对照、双盲II期研究中表现出良好的安全性和耐受性，未报告不良事件或严重不良事件（NCT04493242），且高剂量组死亡率显著降低，为COVID-19相关呼吸衰竭提供了新选择。目前，ExoFlo治疗非COVID-19相关ARDS的I/II期试验正在进行中（NCT05127122），其在克罗恩病、溃疡性结肠炎和器官移植排斥中的潜力也处于早期探索阶段。

缺血性卒中：EVs纳米级尺寸与表面蛋白使其可有效穿透血脑屏障，成为神经修复理想载体。临床前研究证实MSC或神经干细胞来源EVs能抑制神经元死亡、神经炎症及血脑屏障破坏，促进血管生成与神经发生。

基于此，华中科技大学同济医院与瑞健制药合作启动了首个化学诱导人NSCs来源EV产品NouvSoma001的I期临床试验，采用单中心、随机、开放标签、安慰剂对照、剂量递增设计，评估其治疗缺血性卒中的安全性、耐受性和初步疗效（NCT06612710）。另一项I期试验则正在评估鞘内注射NouvSoma001治疗视神经脊髓炎谱系障碍的安全性和初步疗效（NCT06620809），进一步拓展了EVs在神经系统疾病中的应用。

炎症性肠病与复杂性肛周瘘：在炎症性肠病及相关复杂性肛周瘘的治疗中，干细胞来源的细胞外囊泡通过调节免疫细胞分化和修复紧密连接蛋白，提供了传统生物制剂之外的替代方案。 一项初步临床试验评估了胎盘来源MSC外泌体治疗难治性复杂性肛周瘘，结果显示45.5%的患者瘘管完全愈合，72.7%的患者分泌物减少，且无不良事件发生。

目前，多项I期试验正在评估骨髓来源的小EV产品ExoFlo用于治疗难治性溃疡性结肠炎、克罗恩病和复杂性肛周瘘管（NCT05176366、NCT05130983和NCT05836883），初步结果显示了良好前景。不过，静脉注射后EVs向肠道病灶的递送效率仍不足5%，近期研究正尝试用整合素α4β7配体修饰EVs表面以提高其归巢能力。

终末期器官衰竭与难愈性创面：一项前瞻性随机对照试验正在评估MSC-EVs单次输注对比标准治疗在急性或慢加急性肝衰竭中的疗效（NCT05940610）。Aegle Therapeutics的MSC-EV产品AGLE-102在一项I/IIa期试验中，单次局部治疗严重烧伤患者后上皮化率达99%，水肿减轻，无需进一步干预（NCT04173650）；该产品正被评估用于大疱性表皮松解症。

六、全球已上市的干细胞产品

干细胞产品获批上市对于推动医疗技术创新、制定市场标准以及促进生物制药领域的经济增长至关重要。在全球范围内，随着更多临床试验的成功，目前已有多种干细胞疗法获得批准并上市销售。通过查阅相关官方网站及相应报告，并依据产品在各自国家作为药物获批的要求进行整理，全球共有37种干细胞产品获批上市，主要国家或地区为美国、欧盟、韩国和日本（表1）。表1中的数据表明，目前大多数已上市的干细胞产品来源于造血干细胞和间充质干细胞。

造血干细胞产品：首个产品Hemacord（2011年，FDA批准）由纽约血液中心开发，用于遗传性、获得性或清髓性治疗后造血重建。此后至2024年，FDA又批准14种同类脐带血产品。基因工程赋予干细胞新特性，如Bluebird Bio的Zynteglo（携带β-珠蛋白基因的基因修饰HSC）已获欧盟与FDA批准治疗β-地中海贫血。

间充质干细胞产品：适应症更为多样。2009年Osiris Therapeutics的Prochymal是全球首个MSC药物，后以Temcell名称在日本上市。目前韩国批准5种（Queencell、HeartiCellgram-AMI、Cuepistem、Cartistem、NeuroNATA-R）；日本批准4种（TEMCELL、Stemirac、RNL-AstroStem、Alofisel）；印度批准Stempeucel（严重肢体缺血）；伊朗批准Mesestrocells（骨关节炎）。

其他成体干细胞产品：仅4种上市，分别用于骨修复、Hurler综合征、角膜缘干细胞缺乏症与心肌梗死。其中Holoclar（组织工程角膜缘上皮干细胞产品）是欧盟干细胞疗法的重要里程碑。

中国进展：虽起步较晚但发展迅速。截至2026年4月30日，NMPA药品审评中心已受理超223项干细胞药物临床试验申请，主攻间充质干细胞。2024年6月，铂生卓越的“艾米迈托赛注射液”成为国内首个新药上市申请获受理并纳入优先审评的干细胞新药（激素难治性急性GVHD），标志着中国从基础研究到临床应用的关键突破。

已获批产品在贫血、GVHD、克罗恩病等疾病中优于传统手段，为患者带来新希望。然而，高昂成本、严格监管、市场接受度及监管路径的不确定性仍是上市障碍。未来需统一监管框架、加快审批、推动标准化生产、提高公众认知并扩大保险覆盖。

七、干细胞产品的临床前规模化制备与质量控制

干细胞的规模化制备是指在规模化条件下，高质量、稳定地扩增、分离和纯化目标细胞，以满足临床治疗和工业生产需求的技术体系（图6）。

干细胞的挑战与前景

干细胞疗法的全球市场正在快速扩张，但产品获批数量有限，且高度依赖监管框架的完善与生产能力的提升。

随着临床试验数量不断增加、再生医学进步以及慢性病患病率上升，全球干细胞市场预计将持续增长。然而，目前仅有少数干细胞产品获得监管批准。

未来3-5年，多能干细胞分化有望在心血管、神经、代谢和肝脏疾病领域取得突破，诱导多能干细胞来源的心肌细胞和多巴胺能神经元可能进入后期临床试验，同时“现货型”疗法和基因编辑多能干细胞（如CRISPR增强细胞）有望进入临床测试。中国首个间充质干细胞新药（艾米迈托赛注射液）的上市申请被受理并纳入优先审评，可能通过验证监管框架、吸引投资和促进全球合作，加速国内干细胞研发。但该领域仍须解决生产一致性、免疫排斥和成本效益等关键障碍，才能充分实现其治疗潜力。

核心科学挑战之一：干细胞异质性

异质性源于组织来源、微环境、表观遗传修饰、细胞周期及培养条件，导致疗效差异显著。应对策略：MSC需筛选功能亚群并优化培养；PSC可通过“原始”状态转化、过表达特定转录因子、定期遗传检测及单细胞分析降低异质性；HSC需结合单细胞测序与基因编辑，开发个性化策略。关键在于平衡多能性与异质性控制。

关键临床转化环节：安全性评估

包括遗传稳定性（优化培养、定期基因组监测、基因编辑修复）、致瘤性（自杀基因系统、提高分化纯度、体外肿瘤微环境模型）、免疫原性（基因编辑低免疫原性“现货型”细胞系、生物材料免疫保护）。体内示踪技术（多模态成像、新型磁共振示踪剂）在灵敏度与长期示踪方面仍有局限。

临床有效性评估因疾病而异（心血管疾病关注心功能，神经系统关注功能恢复，自身免疫病关注疾病活动度，糖尿病关注C肽与糖化血红蛋白），但缺乏统一标准，且需考虑患者年龄、遗传背景与免疫状态。综合运用多层次策略，方能实现精准化与个性化。

八、提高干细胞治疗效果的策略有哪些？

在干细胞被确立为再生医学的可行来源之前，研究人员必须解决这些挑战。因此，我们提出了不同的策略来提高干细胞治疗的疗效（图7）。

鉴于当前干细胞治疗面临的挑战，我们从培养条件、GMP、基因修饰、联合移植、移植部位、生物材料和异质性等方面提出了提高干细胞治疗效果的八个策略。

策略一：优化生物材料支架、给药模式与移植部位。水凝胶、可注射支架、纳米颗粒等保护性基质可模拟细胞外微环境，减少细胞死亡。给药途径需根据疾病解剖与病理特征选择（静脉、局部、鞘内、动脉内等），确定最佳时间窗（如心肌梗死后2-14天）与个体化剂量（炎症性疾病常用1-2×10⁶细胞/公斤，糖尿病需更高剂量）。重复给药与工程化去核细胞可解决滞留问题。选择血供良好的移植部位（如腹直肌前叶）并辅以图像引导，可提高存活与功能。

策略二：降低异质性、严格遵循GMP、优化培养条件。单细胞测序与表面标记技术分离功能特异性亚群；低氧、特定生长因子或小分子诱导、生物反应器三维动态培养可改善细胞功能。GMP标准下的封闭式培养系统与无动物源性培养基，确保产品安全性、纯净度与批次一致性。

策略三：共移植策略与基因修饰技术。与内皮祖细胞（促进血管新生）、调节性T细胞（减轻免疫排斥）或生长因子联合移植，可协同改善微环境。基因层面：过表达抗凋亡基因（如Bcl-2）、修饰趋化因子受体增强归巢，或利用CRISPR/Cas9构建低免疫原性hiPSC系，均可减少排斥、提高存活率。

九、结论与展望

干细胞产品在再生医学、组织工程和免疫治疗中展现出巨大潜力。造血干细胞移植已成为治疗血液系统疾病的常规手段；间充质干细胞和多能干细胞在心血管疾病、神经退行性疾病及自身免疫性疾病中也显示出良好的临床应用前景。

然而，由于不同来源干细胞及其制备工艺存在显著差异，细胞异质性、分化效率和长期安全性等问题仍制约着其临床转化。当前干细胞疗法距离广泛、稳定的临床应用还有一定距离，亟需从基础研究到生产规范的全链条突破。

未来发展方向：

1. 基础研究深化：深入开展干细胞分化机制、细胞稳定性及功能维持的基础研究
2. 技术创新：借助CRISPR基因编辑、新型生物材料等技术提高产品的精准性和安全性
3. 国际合作与标准化：建立统一的质量与安全标准，协调监管政策
4. 精准医学转型：利用患者特异性iPSC、基因修饰细胞产品，配合芯片类器官平台和体内成像工具
5. 标准化“按需”生物制造：推动干细胞疗法从通用模式向精准医学转变

随着临床试验数量不断增加、再生医学进步以及慢性病患病率上升，全球干细胞市场预计将持续增长。中国首个间充质干细胞新药（艾米迈托赛注射液）的上市申请被受理并纳入优先审评，可能通过验证监管框架、吸引投资和促进全球合作，加速国内干细胞研发。干细胞疗法有望为退行性疾病、组织修复和罕见病提供变革性解决方案。

十、常见问题解答（FAQ）

参考资料

[1] Chen S, Zhang L, Ren Y, Bai X, Wei X, Chai M, Cui S, Zhao X, Deng H. Clinical translational research on stem cell products: prospects and challenges. Signal Transduct Target Ther. 2026 May 13;11(1):178. doi: 10.1038/s41392-026-02582-y. PMID: 42135300; PMCID: PMC13176351.

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