鼻内给药干细胞治疗神经系统疾病的系统综述：安全性可行但疗效需进一步验证

描述：《Frontiers in Aging Neuroscience》系统综述：鼻内干细胞给药（间充质干细胞、神经干细胞、外泌体）治疗脑卒中、脑瘫、帕金森病、阿尔茨海默病等，19项临床试验汇总。安全性良好，但存在严重偏倚风险和发表偏倚，疗效尚无法证实。附临床进展与患者常见问题解答。

引言：绕过血脑屏障——鼻内给药的独特优势

干细胞疗法为神经系统疾病、神经炎症性疾病及神经退行性疾病提供了新的治疗方向。这些疾病造成了沉重的全球健康负担，是导致长期残疾与死亡的主要病因。中枢神经系统疾病治疗的核心障碍之一，在于血脑屏障（BBB） 的存在。该屏障是一种高度选择性的半透膜，允许必需物质通过以保护大脑免受毒素和病原体侵害，但同时显著阻碍了全身给药途径下药物进入脑实质，成为中枢神经系统药物递送的关键瓶颈。

传统干细胞给药途径，如静脉输注和脑内注射，面临归巢效率低下、侵入性较强及无法绕开血脑屏障等共性局限。鼻内给药作为一种非侵入性方法，可将包括干细胞在内的治疗药物直接递送至中枢神经系统，因而受到广泛关注。鼻腔与大脑之间通过嗅神经和三叉神经分支形成独特的解剖连接，为无需手术的靶向细胞递送提供了天然通道，具备较高的临床转化价值。

早期人体研究已探索鼻内干细胞移植的可行性，涉及的细胞类型包括间充质干细胞（骨髓、脐带、人乳等来源）、同种异体神经干细胞、诱导多能干细胞，以及间充质干细胞来源的外泌体。然而，现有研究虽对鼻内干细胞疗法进行了多层面探讨，仍缺乏对人体临床试验的系统性综合分析，以严格评估其安全性、可行性与疗效。

鼻内给药干细胞治疗神经系统疾病的系统综述：安全性可行但疗效需进一步验证

在此背景下，《Frontiers in Aging Neuroscience》近日发表了一篇题为“鼻内给药干细胞及其衍生物治疗神经系统和呼吸系统疾病：人体临床试验的系统评价”的研究综述^[1]。本系统评价旨在评估鼻内给药干细胞及其衍生物（间充质干细胞、神经干细胞、分泌组及细胞外囊泡）治疗神经系统与呼吸系统疾病的安全性、可行性、耐受性与疗效。

核心结论：鼻内给药干细胞（尤其是间充质干细胞和神经干细胞）在人体中安全可行，可能改善中枢神经系统疾病的治疗效果。但现有文献存在严重的偏倚风险、样本量过小以及普遍的发表偏倚。在考虑临床转化之前，亟需开展样本量充足、四盲、安慰剂对照的随机试验。

方法

检索策略与纳入范围：系统检索PubMed、Google Scholar、Web of Science、Scopus及ClinicalTrials.gov数据库，时间跨度自2011年1月至2025年12月。

纳入研究概况：共纳入19项研究，其中7篇为已发表文章，12篇仅来自注册登记或灰色文献。采用两种互补的Cochrane工具评估偏倚风险：RoB 2工具用于全部19项研究，ROBINS-I工具用于6项非随机对照试验（图1）。

分析维度与异质性处理：从五个临床维度系统描述异质性来源，以30%的仅注册登记文献为阈值评估结构性发表偏倚。选用随机效应模型进行汇总分析，并计划开展治疗剂量与不良事件的亚组分析。根据结局类型，分别采用标准化均数差、均值差、风险比和比值比提取效应量。

结果

一、纳入研究的基本特征

多数纳入试验为早期I期、I期及I/II期临床试验，样本量介于9例至5000例之间。研究对象涵盖儿童与成人，未对性别设限。多数研究聚焦神经系统疾病，包括脑卒中、脑性瘫痪、帕金森病、痴呆症和难治性局灶性癫痫；涉及哮喘等呼吸系统疾病的研究较少。

间充质基质细胞在所用细胞类型中占主导地位；此外，间充质来源的外泌体与营养因子也被采用。细胞来源包括骨髓、脐带血及组织。Lv等的一项研究使用神经干细胞/祖细胞及其外泌体治疗脑性瘫痪。总体而言，经鼻给药采用重复方案，给药间隔从数天到数周不等，随访期依研究类型从1周到24个月。

干预研究设计方面，单组设计最为常用，其次为平行设计、序贯设计，交叉设计和析因设计使用较少（表1）。干细胞以液体混悬液形式通过滴鼻、滴剂或喷雾给予，干细胞来源的外泌体则通过鼻内滴剂或混悬液喷雾给予。患者取仰卧或半卧位以促进“鼻-脑”转运。在所有纳入研究中，经鼻给予干细胞均被报告为安全、可行且耐受性良好。

未报告严重不良反应。多项研究报告运动和认知功能有所改善。安全性评估通过监测鼻内给药后的不良反应完成；随访时间因试验而异。部分研究采用磁共振成像评估长期随访中感染及脑肿瘤发生情况。然而，各研究结局指标差异较大，且大多数缺乏关于疗效的明确结论。

二、作用机制

绕过血脑屏障，实现鼻脑通路递送

鼻内干细胞移植的核心优势在于它是一种创新的经鼻入脑递送系统（图2）。通过三叉神经和嗅觉通路的分支，该技术能够绕过血脑屏障（BBB），将间充质干细胞（MSCs）及其衍生物（如外泌体）直接、快速地输送至中枢神经系统（CNS）。这一路径不仅规避了全身给药的障碍，还使得外泌体等小尺寸载体（40-200nm）能在30分钟内抵达大脑深部区域，为后续治疗作用提供了物理基础。

干细胞的治疗并非依赖细胞替代，而是通过后续的旁分泌信号、神经保护和免疫调节来实现。

通过复杂旁分泌信号，实现归巢与微环境调控

间充质干细胞（ MSCs）并非通过直接分化，而是通过旁分泌信号发挥治疗作用（图3）。鼻内给药后，MSCs到达鼻黏膜，通过胞吐作用释放多种生物活性物质，包括外泌体、趋化因子、炎症细胞因子和生长因子。

示意图展示了干细胞如何经鼻内途径穿过鼻黏膜和嗅上皮。治疗药物通过神经元途径、细胞旁途径和跨细胞途径进入大脑，其中嗅神经和三叉神经途径是主要途径，此外还可通过全身血管和淋巴系统吸收。

这些物质的作用可分为三方面：

• 归巢导航：依赖归巢过程的五个步骤（滚动、激活、黏附、渗出、迁移），趋化因子（如CXCL9、CXCL16）及其受体维持MSCs向损伤部位的定向迁移。
• 细胞间通讯：外泌体携带蛋白质、脂质和microRNA，穿过BBB促进细胞间信号传递，发挥促血管生成、抗凋亡和组织重塑作用。
• 微环境调节：MSCs分泌的生长因子（VEGF、bFGF、IGF-1等）直接参与组织分化与修复；同时，降低活性氧（ROS）和炎症细胞因子浓度，抑制神经胶质细胞活化，促进血管和神经元再生。

实施神经保护与免疫调节，平衡修复与抗炎

在旁分泌信号基础上，MSCs进一步通过神经保护和免疫调节两大通路产生治疗效应：

神经保护：通过释放抗凋亡因子和VEGF等，促进神经血管重塑、血管生成，并在缺血后恢复脑血流。MSCs来源的外泌体已在临床试验中用于监测其神经保护作用。

免疫调节：MSCs通过抑制T细胞、B细胞和NK细胞的增殖，减少炎症细胞因子释放；同时促进调节性T细胞（Tregs）增殖，抑制攻击性杀伤T细胞。由于MSCs低表达MHC I类分子、不表达共刺激分子，因而具有低免疫原性，适合同种异体移植。与神经干细胞（NSCs）直接分化为神经元和胶质细胞不同，MSC外泌体作为无细胞载体，通过递送生物活性分子参与神经炎症、细胞凋亡、血管生成和免疫调节。

总结：鼻内干细胞移植的核心机制是利用鼻脑通路绕过血脑屏障，使MSCs及其外泌体通过旁分泌信号实现归巢、微环境调控与细胞间通讯，进而触发神经保护与免疫调节的协同效应，最终达到治疗中枢神经系统疾病的目的。其特点是非细胞替代性、多靶点调节以及较低的免疫排斥风险。

三、鼻内干细胞递送方法

鼻内干细胞递送方法多种多样。表2总结了主要方法，包括手动滴鼻、鼻贴辅助输注、递送小型细胞外囊泡以及先进的鼻内装置，例如雾化器和双向喷雾器。每种方法在剂量精度、患者依从性、血脑屏障绕过能力和临床证据方面都具有明显的优势和局限性。

四、药代动力学和药效学考量

药代动力学优势——高生物利用度、快速起效与良好的脑内滞留能力

给药途径直接影响所给药干细胞的药代动力学和药效学（表3）。鼻内给药途径显著优化了干细胞的药代动力学特征。其生物利用度约为全身给药的10倍，且起效迅速，脑内药物浓度与到达脑组织的浓度成正比，整体可靠性和效率高于全身注射。由于无创性，该途径支持频繁给药。

在不同临床前疾病模型中，干细胞及其衍生物到达大脑的时间跨度较大（15分钟至最长4个月），并可分布于大脑和脊髓所有区域。例如在帕金森病模型小鼠中，给药后7天内干细胞遍布全脑，约20%位于脑干和嗅球。细胞在靶点的存活时间较长（7天至4个月），体现了鼻内给药良好的滞留能力。不过，当前临床试验的药代动力学数据仍有限。

药效学证据——从临床前到临床试验的功能改善与剂量效应

临床前研究显示，鼻内干细胞给药可改善认知功能、行为和记忆力，并减少炎症反应。

在帕金森病患者的临床试验中，观察到情绪改善、一个月内白天嗜睡显著减轻以及三个月内抑郁症状缓解。

针对阿尔茨海默病的研究表明，中等剂量外泌体治疗能显著改善认知功能，提示该剂量对轻中度患者更安全。

此外，同种异体脐带来源外泌体可显著改善肌萎缩侧索硬化症（ALS）及运动障碍患者的运动功能，初步证据提示重复给药能带来递增的改善。

药效学评估技术与安全性考量——影像学追踪及长期耐受性

药效学可通过荧光显微镜、磁共振成像（MRI）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等诊断成像技术进行评估，以追踪鼻内给药干细胞的迁移。其中，SPECT扫描被认为比MRI更可靠，因为MRI可能因氧化铁成分导致假阳性结果。

安全性方面，PAIS研究证实了间充质干细胞（MSCs）的长期安全性和耐受性，骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）给药未出现明显副作用。总体而言，鼻内干细胞给药在药代动力学上具有高效、快速、持久滞留的优势，在药效学上显示出多疾病领域的治疗潜力，且影像学技术为其效果评估提供了重要手段。

五、常见问题解答（FAQ）

问1：鼻内干细胞给药目前成熟吗？我能用上吗？

答：不成熟。该疗法仍处于早期临床试验阶段，全球尚无任何鼻内干细胞产品正式获批用于临床治疗。所有提及的研究均为I期或I/II期探索性试验。请不要寻找或接受任何收费的“鼻内干细胞治疗”——它们一定是不正规的。

问2：从现有临床试验看，鼻内干细胞给药有效吗？

答：尚不能确定。虽然部分小型研究观察到运动和认知功能的改善，但系统综述指出：所有现有试验都存在严重的方法学缺陷（无盲法、无安慰剂对照、样本量小），且存在明显的发表偏倚。目前没有任何一项研究能够可靠地证明鼻内干细胞对任何一种人类疾病有效。

问3：治疗安全吗？有什么副作用？

答：现有证据表明安全性良好。19项研究中未报告严重不良反应。常见不良反应为鼻部刺激、轻微头痛等，多为一过性。长期安全性（如肿瘤风险）在部分试验中通过MRI随访未发现异常。但任何医疗操作均有风险，需在知情同意下进行。

问4：治疗过程是怎样的？孩子/成人需要住院吗？

答：通常为门诊操作：

• 患者取仰卧或半卧位
• 通过滴鼻、滴剂或喷雾给予干细胞悬液或外泌体
• 每次给药时间约10-30分钟
• 可根据方案重复给药（间隔数天到数周）
• 一般不需住院，但首次给药后可能观察数小时

问5：为什么系统综述说“无法证实疗效”？这不是否定干细胞吗？

答：不是否定干细胞，而是指出临床试验质量太差。临床前研究（动物实验）显示鼻内干细胞有很强的生物学合理性——能绕过BBB、抗炎、神经营养。但人体试验设计存在系统性缺陷（开放标签、无假对照、样本小、发表偏倚），导致无法得出科学可靠的结论。打个比方：可能是“好药”被“坏试验”耽误了。这恰恰说明需要更严谨的研究，而不是放弃。

问6：什么是“发表偏倚”？为什么严重？

答：发表偏倚指阳性结果更容易发表，阴性或不确定结果难以发表。本综述发现两项大型试验（NEST、ACIST，共600人）运行近十年但从未发表数据。如果这些试验结果为阴性或无效，那么已发表的小型阳性研究就会造成“疗法有效”的假象。这是该领域当前最严重的问题之一。

问7：国内有鼻内干细胞治疗的临床试验吗？

答：截至2026年，中国临床试验注册中心（www.chictr.org.cn）上关于“鼻内 + 干细胞”的注册项目极少。建议患者关注正规三甲医院神经科/康复科的招募信息。切勿轻信民间机构“鼻内干细胞治疗”广告。

问8：外泌体（无细胞）和活干细胞哪种更好？

答：目前无法判断。外泌体优势在于无致瘤风险、可批量生产、适合鼻喷；活干细胞可能提供更持久的旁分泌效应。本综述纳入的研究两者均有。正在进行的鼻喷外泌体试验（如NCT07243561，针对自闭症）将为无细胞疗法提供新的证据。

问9：我是研究者/临床医生，下一步该怎么做？

答：根据本综述建议，未来研究应：

1. 开展四盲、安慰剂/假对照、样本量充足的随机对照试验
2. 预先注册研究方案和分析计划
3. 使用客观、可重复的终点指标（不依赖非盲评估）
4. 无论结果阳性或阴性，都透明发表
5. 考虑交叉设计或假鼻内操作作为对照

问10：患者现在最好的选择是什么？

答：

• 优先选择循证医学支持的常规治疗（康复训练、药物等）
• 关注正规临床试验（免费），可通过ClinicalTrials.gov或中国临床试验注册中心检索“intranasal stem cell”或“鼻内干细胞”
• 警惕收费项目：任何在临床试验阶段就收费的“鼻内干细胞治疗”均属违法
• 理性期望：即使未来证实有效，也需数年时间才能成为标准治疗

六、结论

鼻内给药干细胞及其衍生物在理论上具有绕过血脑屏障、无创、可重复给药等显著优势。临床前研究提供了充分的神经营养、免疫调节和再生证据。然而，本系统综述对19项人体临床试验的严格评估显示：

安全性良好：未报告严重不良事件，耐受性可
疗效无法证实：所有试验存在严重方法学缺陷（无盲法、无假对照、样本量小、发表偏倚）
未来方向明确：必须开展四盲、安慰剂对照、大样本、预先注册的随机对照试验

该领域正站在证据门槛上——既有足够的初步信号支持进一步探索，又有清晰的路径指示如何避免过去的错误。未来十年，透明、严谨的临床试验设计将决定鼻内干细胞给药是否能真正成为再生医学中一种有效、可精准靶向的治疗方式。

参考资料：[1]：Habiba UE, Sathyanarayanan R, Shamim S, Manian A, Haider A, Sarwar I and Greene DL (2026) Intranasal administration of stem cells and their derivatives for neurological and respiratory disorders: a systematic review of human clinical trials. Front. Aging Neurosci. 18:1834543. doi: 10.3389/fnagi.2026.1834543

补充：文中表1具体临床试验信息，可以通过后台留言获取

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