神经退行性疾病（Neurodegenerative Diseases, NDDs），如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS），以其不可逆的神经元损伤和功能丧失为特征，已成为全球老龄化社会面临的重大医学挑战。传统疗法多局限于症状缓解，难以阻止疾病进展，而神经元的再生能力缺失更让治疗陷入困境。近年来，干细胞疗法凭借其独特的自我更新、多向分化和免疫调节能力，为这一领域注入了颠覆性希望——从替代死亡神经元到重塑受损微环境，干细胞正通过“再生医学革命”重新定义治疗边界。

干细胞疗法在治疗四大神经退行性疾病中的研究进展及作用

近期，期刊杂志《Current Stem Cell Research & Therapy》发表了一篇“The Role of Stem Cell Therapies in the Treatment of Neurodegenerative Diseases”的文章[1]。

该文章指出受损脑组织的细胞替代疗法和基因转移为治疗人类神经系统疾病提供了新的途径。该领域目前的进展主要集中在利用多种类型的干细胞（例如胚胎干细胞、诱导多能干细胞、间充质干细胞和神经干细胞）生成神经元和神经胶质细胞。此外还表明利用干细胞的潜力来探索阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等疾病的新型疗法，有望带来一些前景光明的疗法。

慢性神经退行性疾病的神经细胞丢失特征与干细胞治疗潜力

慢性神经退行性病变是一个渐进的过程，可能持续很长一段时间。它会导致特定类型神经细胞的丢失，或更广泛的神经细胞损失。

阿尔茨海默病 (AD) 和亨廷顿病 (HD) 会导致脑内神经元普遍减少，而帕金森病 (PD) 则特异性地导致黑质中多巴胺能神经元 (DN) 局部减少。肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的特征是脑干和脊髓中运动神经元 (MN) 的退化和耗竭。

虽然每种疾病都表现出不同的神经异常，但神经元退化背后的具体过程错综复杂，因此很难找到有效的治疗方法。细胞替代疗法和基因转移在神经系统疾病治疗中的应用，为开发新的治疗方法带来了巨大的希望。

利用胚胎干细胞、诱导多能干细胞、间充质干细胞和神经干细胞进行干细胞生成，促进了脑移植治疗的研究。诱导多能干细胞和间充质干细胞在疾病建模和再生方面展现出良好的前景。尽管存在培养和免疫细胞可接受性方面的挑战，干细胞在神经退行性疾病研究中仍至关重要，它可以用于替换受损的神经元、了解疾病需求并开发有效的治疗方法。

治疗神经退行性疾病的干细胞类型及其分化潜能

多种干细胞（如胚胎干细胞ESC、诱导多能干细胞iPSC、间充质干细胞MSC、神经干细胞NSC）具备自我更新和多向分化能力，成为神经再生研究的核心。

• 胚胎干细胞源自胚泡内细胞团，胚胎生殖细胞EGC取自植入后胚胎，二者均为天然多能干细胞，可发育为多种器官组织；

• 诱导多能干细胞通过重编程皮肤成纤维细胞获得，突破了伦理限制并支持自体移植，为个体化治疗提供可能。

• 间充质干细胞主要来源于骨髓，因易获取、低免疫原性及天然再生能力，成为神经系统疾病治疗的理想候选。

• 神经干细胞则特异性存在于脑内神经发生区域（如脑室下区、海马颗粒下区），可分化为神经元（如星形胶质细胞、少突胶质细胞）和神经胶质细胞，其体外培养的永生化细胞系已在脊髓损伤大鼠模型中验证了修复潜力，为细胞替代疗法和基因治疗奠定基础。

干细胞在神经修复中的机制与挑战

干细胞移植通过双重途径改善神经功能：

• 一是直接分化为受损神经元或胶质细胞（如 NSC 定向生成神经谱系细胞），
• 二是分泌神经营养因子（如 BDNF、GDNF）促进宿主细胞存活、迁移及分化。其中，MSC凭借骨髓来源的便利性，在促进脑细胞再生中展现出独特优势，其分泌的生物活性分子可触发多重修复通路，适用于脊髓损伤、阿尔茨海默病等神经退行性疾病。

然而，当前研究仍面临关键挑战：NSC获取难度大且体外分化调控复杂，移植细胞在成人大脑回路中的整合效率低，以及免疫排斥风险。

尽管成体干细胞疗法（如造血干细胞移植）已在临床初步应用，但神经系统疾病的干细胞治疗仍需突破细胞定向分化、递送系统优化及长期安全性评估等瓶颈，以加速基础研究向临床转化。

本综述聚焦干细胞在帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化症等疾病中的发病机制解析与治疗应用，并阐述基于干细胞的纳米疗法作为革命性治疗策略的潜力。神经再生疗法的优化依赖于对细胞分化调控机制、神经元整合障碍的深入理解，以推动临床转化。

01、干细胞与帕金森病

帕金森病的病理特征与治疗挑战

帕金森病（PD）以黑质致密部多巴胺能神经元（DN）及纹状体多巴胺耗竭为核心病理特征，病因涉及细胞凋亡、病毒感染及环境因素等。

当前临床主要依赖多巴胺前体药物L-DOPA，但长期使用会引发严重不良反应。细胞替代疗法成为研究焦点，早期人类胎儿腹侧中脑（hfVM）组织移植实验显示，移植物可与纹状体重新连接并改善患者功能，但疗效与术前多巴胺能神经损伤区域密切相关——背侧纹状体为主的患者预后更佳，而腹侧广泛损伤者因临床获益有限需谨慎筛选。此外，术后移植物诱发运动障碍（GID）与血清素能神经支配过度相关，提示多巴胺与血清素转运体平衡对移植效果的关键影响。

干细胞治疗帕金森病的核心策略与研究进展

基于干细胞的PD疗法需满足两大标准：移植物需具备多巴胺调节释放能力，且存活的多巴胺能神经元需超过10万个以恢复功能。诱导多能干细胞（iPSC）和胚胎干细胞（ESC）因可定向分化为多巴胺能神经元，成为生成移植细胞的理想来源，其自体移植在食蟹猴模型中已证实安全性和有效性，能改善行为且无过度增殖风险。

此外，间充质干细胞（MSC）和神经祖细胞（NPC）通过分泌生长因子保护现存多巴胺神经元，嗅觉干细胞及成纤维细胞重编程的iPSC也展现出分化为多巴胺样神经元并整合到宿主脑区的潜力。这些研究为PD的精准治疗（如自体细胞移植）奠定了基础，推动了从基础研究到临床转化的关键进展。

在图 (1) 中的PsD大鼠模型。胚胎干细胞 (ESC) 和诱导性多能干细胞 (iPSC) 是引导细胞向多巴胺能方向分化并在实验室环境下产生大量多巴胺能神经元的最佳选择。此外，胎儿脑中的神经干细胞 (NSC) 也为医学治疗的实际应用提供了广阔的前景。iPSC衍生和直接转化的多巴胺能神经元均具有可移植回帕金森病患者自身细胞的优势。

干细胞治疗帕金森病的临床转化的进展

2025年4月16日，国际顶尖学术期刊Nature上发表了两项独立的临床试验论文，这两项研究分别探索了基于人诱导多能干细胞（hiPSC）和人类胚胎干细胞（hES）的细胞疗法，显示出了对帕金森病患者的安全性，并显示出了初步疗效，这两项研究是朝着更广泛地使用细胞疗法进行帕金森病治疗迈出了重要一步。

日本京都大学的hiPSC临床试验：日本团队对7名患者进行双侧脑区hiPSC衍生多巴胺能前体细胞移植，24个月内未报告肿瘤或免疫排斥，且4名患者未服药时运动症状减轻

人胚胎干细胞（hESC）疗法进展：美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的I期试验显示，12名患者接受hESC衍生细胞移植后，18个月内耐受性良好，低/高剂量组均观察到运动功能改善，但未出现传统胚胎移植导致的运动障碍。

北京协和医院鼻内移植神经干细胞的临床试验：北京协和医院团队通过鼻黏膜途径移植人神经干细胞，18名中晚期患者治疗后，运动评分（MDS-UPDRS）在第6个月平均减少19.9分，且无创伤风险，为无创治疗提供了新方向。

02、干细胞与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病的疾病特征与流行病学挑战

阿尔茨海默病（AD）作为痴呆症的主要类型（占全球病例50%-70%），以进行性认知衰退、神经元及突触退化（尤其累及基底前脑、海马、皮质等区域）为核心病理特征，最终导致痴呆和过早死亡。全球发病率呈爆发式增长，2018年统计病例已达5000万，预计2050年将增至1.52亿，成为重大公共卫生问题。当前临床依赖乙酰胆碱酯酶抑制剂改善症状，但无法阻止疾病进展。

针对淀粉样β蛋白（Aβ）沉积的治疗策略备受关注，研究证实组织蛋白酶B、脑啡肽酶等蛋白酶可降解Aβ，慢病毒载体介导的脑啡肽酶基因治疗在转基因小鼠模型中显著减少Aβ斑块并延缓神经退行性变，为靶向Aβ的干预手段提供了实验依据。

它们也表明，需要进一步研究利用人类神经干细胞治疗AD时蛋白酶基因的体外分布情况。促进神经发生或替换丢失神经元的细胞疗法或许可以减缓AD的进展。此类研究或可为新型细胞疗法铺平道路。这些旨在增强神经发生或替换丢失神经元的疗法有望在减缓AD进展方面取得进展。

细胞疗法在AD神经修复中的探索与进展

促进神经发生和神经元替代是减缓AD进展的重要方向。实验模型中，前脑胆碱能神经元移植可诱导宿主胆碱能神经元肥大，改善认知功能；神经干细胞（NSC）移植（如人类胎儿脑源性NSC）能在大鼠脑内分化为胆碱能神经元和5-羟色胺阳性神经元，减少工作记忆错误，提示外源性NSC对受损神经环路的修复潜力。

此外，过氧化物酶体增殖激活受体γ激动剂（如吡格列酮）可逆转Aβ诱导的脑源性神经营养因子（BDNF）水平下降，改善记忆障碍，表明神经营养因子调控在AD治疗中的关键作用。这些研究为“神经再生-功能修复”的治疗逻辑提供了实验支撑。

干细胞与综合干预策略的多重治疗潜力

间充质干细胞（MSC）凭借免疫调节和抗淀粉样蛋白特性成为AD治疗的新焦点：骨髓来源MSC可减少海马Aβ斑块，胎盘MSC移植能降低Aβ1-42水平、抑制β淀粉样前体蛋白（APP）和β分泌酶（BACE1）表达，同时促进促炎到抗炎微环境的转变。胚胎干细胞（ESC）衍生的神经祖细胞（NPC）移植可增加AD模型海马突触密度，增强认知能力，与局部BDNF生成密切相关。

上述研究显示，干细胞疗法不仅通过直接分化补充丢失的神经元，还能通过分泌神经营养因子、调节免疫反应等旁分泌效应改善神经微环境。未来需进一步整合基因治疗（如靶向Aβ降解）与细胞疗法，探索NSC定向分化及MSC递送系统的优化，为攻克AD提供多维度策略。

干细胞治疗阿尔茨海默病的临床转换进展

2025年3月10日，美国迈阿密大学米勒医学院跨学科干细胞研究所、美国佛罗里达州德拉海滩脑问题研究中心等研究团队在行业期刊《自然医学》（Nature Medicine）上发表了题为Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial（同种异体间充质干细胞与 laromestrocel 治疗轻度阿尔茨海默病：一项随机对照2a期试验）的研究成果。

结果显示，Lomecel在单次和多次给药中均表现出良好的安全性，并在减缓脑萎缩和改善认知功能方面显示出潜在疗效，部分用药剂量下，患者脑萎缩速度可降低57%。

03、干细胞与多发性硬化症（MS）

多发性硬化症 (MS) 是一种以自身免疫反应引起的中枢神经系统炎症和退化为特征的疾病。目前，干细胞疗法的研究正在探索其延缓疾病发展和修复神经损伤的可能性。免疫清扫疗法已被证明能够带来长期缓解并改善MS引起的功能障碍。该方法通过强效抑制免疫反应的疗法和将造血干细胞引入体内，从而取代功能失调的免疫系统。

目前，基于神经干细胞 (NSC) 的MS疗法的发展尚处于早期阶段，重点关注几种研究用诱导多能干细胞 (iPSC) 产生的神经细胞替代受损神经组织的方案。移植后，源自人类胚胎干细胞的神经前体细胞减轻了多发性硬化症的临床表现，并通过在小鼠体内的免疫抑制表现出神经保护作用。

干细胞治疗多发性硬化症的临床转换进展

2023年，医学权威期刊《nature》发表了一项意大利进行的“干细胞治疗进行性多发性硬化症（PMS）的1期临床研究（NCT03269071）”结果，为多发性硬化症的治疗带来了新的希望和可能性。

临床试验结果分析显示，患者移植的神经干细胞剂量越大，发生脑萎缩的概率就越低，脑脊液中抗炎分子以及神经保护分子的水平也就越高。

04、干细胞与肌萎缩侧索硬化症（ALS）

肌萎缩侧索硬化症（ALS）以大脑皮层、脑干和脊髓中运动神经元的渐进性退化和丧失为特征，发病机制涉及氧化应激、蛋白质聚集、线粒体功能障碍、兴奋性毒性及神经营养因子缺乏等多重病理过程。

干细胞疗法为ALS干预提供了新方向：胚胎干细胞（ESC）、神经干细胞（NSC）衍生的运动神经元移植至大鼠模型后，可在脊髓内存活并延伸轴突至腹根，改善神经肌肉活动和运动单元病理；利用患者来源诱导多能干细胞（iPSC）生成的运动神经元，成为药物筛选的重要细胞模型；鞘内或静脉递送多能干细胞衍生的神经干细胞（iPSCs-NSCs）可迁移整合至ALS大鼠中枢神经系统，通过分泌神经营养因子保护现存神经元并促进神经再生，提升模型动物存活率。

干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的临床转换进展

美国生物技术公司BrainStorm Cell Therapeutics近期宣布，其干细胞疗法NurOwn®已正式进入3b期临床试验，用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）。这一进展为目前缺乏有效治疗手段的ALS患者带来了潜在突破。

NurOwn^® 是该公司开发用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS，又称渐冻症）的自体间充质干细胞疗法。这一重要里程碑为该公司备受期待的 3b 期临床试验的启动奠定了基础，该试验是根据特殊方案评估（SPA）与 FDA 合作设计的。

SPA协议确认3b期试验设计和统计分析计划符合FDA的预期，将验证其支持未来生物制品许可证申请（BLA）的潜力。该公司预计IND将迅速通过监管审查，为试验的启动扫清道路。

干细胞疗法结合纳米疗法治疗神经退行性疾病

近年来，纳米治疗技术在神经退行性疾病的检测和治疗中发挥着越来越重要的作用。各种创新的纳米材料被用于治疗神经退行性疾病。

突破治疗屏障，精准递送与靶向干预：干细胞纳米疗法通过纳米材料的独特优势，有效解决了神经退行性疾病治疗中的核心难题。传统药物因血脑屏障（BBB）阻隔难以进入中枢神经系统，而纳米颗粒（如金纳米粒子、超顺磁性氧化铁纳米粒子）可通过尺寸效应和表面功能化设计穿透BBB（图2），作为药物、基因或干细胞的载体实现精准递送。

此外，纳米材料（如硒纳米粒子）具有酶促活性和抗氧化特性，可清除活性氧（ROS）、抑制病理性蛋白（如β-淀粉样蛋白）聚集，直接干预疾病病理进程。

调控干细胞命运，增强分化与功能整合：纳米材料通过物理化学特性动态调控干细胞行为，提升其治疗潜力。金属纳米粒子（如AuNPs）和半导体量子点在外部电磁场（EMF）作用下可触发干细胞内信号通路，促进其向神经元或胶质细胞分化；碳纳米管等通过机械力刺激增强干细胞迁移与突触形成能力。

同时，纳米材料可作为“智能支架”模拟神经微环境，辅助干细胞存活与功能整合。例如，磁性纳米粒子结合EMF技术可实现干细胞移植后的实时成像与靶向定位，提高治疗精准度。

诊疗一体化，协同创新与临床转化前景：干细胞纳米疗法融合诊断与治疗功能，推动神经修复迈向精准化。稀土荧光材料、量子点等作为造影剂，可在活体内实时追踪干细胞分布及分化状态；金纳米粒子联合光学成像技术可同步监测病理标志物（如tau蛋白）动态变化。当前，该领域已从实验室研究逐步进入临床试验，例如基于纳米修饰干细胞的帕金森病疗法显示出运动功能改善且安全性良好。

未来，通过优化纳米材料生物相容性、开发多功能复合体系，干细胞纳米技术有望成为攻克神经退行性疾病的革新性策略。

干细胞治疗神经退行性疾病的临床试验

基于干细胞的疗法已经或正在临床试验中用于治疗一系列神经系统疾病，包括肌萎缩侧索硬化症和脊髓损伤。这些试验已有效地达到了特定疾病（例如肌萎缩侧索硬化症和中风）的安全性终点。它们在收集安全性、最佳剂量、给药方法和细胞类型数据方面发挥着至关重要的作用。

表2中的临床研究旨在探索各种干细胞移植技术，针对不同阶段和严重程度的帕金森病和阿尔茨海默症（AD）进行治疗。

TRANSEURO研究特别考察了利用hfVM组织的早期至中度疗效。STEM-PD和NYSTEM-PD试验评估了中重度患者对人类胚胎干细胞衍生祖细胞的耐受能力。CiRA试验优先考虑利用从人类诱导多能干细胞获得的祖细胞治疗重症病例的安全性。 

中国科学院进行的试验侧重于利用干细胞产生的神经前体确保重症患者的安全性。 与此同时，盆唐CHA医院的临床试验侧重于利用从hfVM组织中提取的神经前体，确保在严重情况下的安全性和耐受性。 这些试验的目的是利用干细胞疗法推进帕金森病的治疗方案，涵盖各种严重程度的疾病。

干细胞疗法在神经退行性疾病中的治疗潜力与研究进展

干细胞疗法和神经退行性疾病曾被认为是无法治愈的，如今正通过干细胞疗法进行治疗。

• NPC和MSC有望通过细胞替换或递送神经保护因子来治疗阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD)。
• iPSC提供了一种个性化治疗方案，可以为帕金森病患者创建个体化神经干细胞 (DN)，为肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 创建运动神经元。
• 纳米粒子可以突破血脑屏障，将药物和干细胞直接输送到患处，从而有可能提高治疗效果。

然而，安全问题、伦理考量和个性化医疗仍在解决中。需要进一步研究以开发更安全、更有针对性的递送方法。

干细胞疗法与纳米疗法的结合具有巨大的潜力，可以彻底改变神经退行性疾病的治疗。虽然需要更多研究将这些发现转化为临床应用，但迄今为止取得的进展为数百万与这些毁灭性疾病作斗争的患者带来了希望。需要进行更多研究来揭示促进NSC生长、特化和整合的信号，以及找到植入的NSC生存、繁殖和修复受损大脑的最佳环境。

主要参考资料：

[1]https://www.eurekaselect.com/article/140456

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