作者：杭吉干细胞科技 医学编辑团队
- 内容声明：本文基于《Molecular Neurobiology》发表的同行评审论文及相关公开文献撰写，仅供科普参考，不构成任何临床诊疗建议
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核心速读：多发性硬化症（MS）是一种影响中枢神经系统（CNS）的自身免疫性疾病。MS以脱髓鞘和慢性炎症为特征，影响着全球超过230万人（图1多发性硬化症（MS）机制概述）。
间充质干细胞（MSC）治疗多发性硬化症：2026最新临床证据与疗效争议
2026年7月16日，《Molecular Neurobiology》发表综述[1]，系统梳理了间充质干细胞（MSC）在MS治疗中的应用潜力。MSC通过免疫可塑性校准、血脑屏障维护、旁分泌神经修复等多重路径发挥治疗作用。2025—2026年最新证据显示：胎盘MSC在继发进展型MS中显著降低EDSS评分（P<0.0001）并改善脑连接；脐带MSC两剂方案优于单剂；但2026年RCT荟萃分析显示MSC未显著改善进展型MS的EDSS评分（MD=-0.08）。
值得警惕的是，2025年新研究发现MS患者来源的自体MSC因IL-10分泌减少、ADAM28和骨桥蛋白上调，反而具有促炎效应。这一发现从根本上挑战了自体MSC的临床逻辑。当前证据支持MSC在MS中安全性良好，但疗效存在显著异质性，亟需标准化方案与精准患者分层。
一、间充质干细胞的界定与来源分布
干细胞的两大本质属性——自我更新与跨谱系分化能力——在MSC身上得到了集中体现。为避免研究结论因细胞界定不清而失去可比性，国际细胞与基因治疗学会（ISCT） 为MSC设定了三条最低鉴别标准：标准体外培养条件下呈贴壁生长；表面标志物CD73、CD90、CD105阳性，而CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79α或CD19及HLA-DR阴性；具备体外分化为成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞的多能性验证。
上述标准最初基于骨髓来源的细胞群体建立，后续研究证实MSC广泛存在于外周血、肺、滑膜、肌肉和牙髓等多种成体及围产期组织中。但来源谱系过宽反而模糊了临床转化的焦点。当前的主流研究方向已收敛至三类原发组织：骨髓（侵入性采集，但研究历史最久）、脂肪（微创获取，扩增效率高）以及胎盘和脐带（围产期废弃物，无伦理负担且产量充裕）。每种来源在可及性、增殖速率和免疫调节强度上各有长短，这种差异性既是分类评估的依据，也是标准化方案难以统一的根源（图2）。
二、间充质干细胞治疗多发性硬化症的四重路径
MSCs是多能干细胞，因其强大的免疫调节和组织修复能力，在再生医学领域备受关注。MSCs具有免疫可塑性，能够动态感知宿主的免疫微环境。在免疫反应低下的情况下，MSCs可以转变为促炎表型，以刺激必要的免疫清除（图3）。
01、免疫可塑性：动态感知下的外周免疫校准
MSC治疗MS的根本出发点在于一种独特的 “免疫可塑性” ——这类细胞并非天生就被设定为抑制器或激活器，而是像传感器一样，能根据所处微环境的免疫负荷灵活调整自身功能姿态。在健康或免疫低下的组织中，它们可以呈现促炎表型以协助清除病原；但一旦进入MS患者中枢神经系统周围的高度炎症环境，MSCs便迅速切换至抗炎主导模式。
这种切换并非被动顺应，而是通过大量上调转化生长因子-β（TGF-β）、前列腺素E2（PGE2） 和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO） 等可溶性介质的表达来实现的。这些因子联手压制致脑炎性Th1和Th17细胞的异常扩增，同时推动调节性T细胞（Treg）的数量上升并重塑B细胞的细胞因子分泌格局，从而在外周免疫系统中率先削弱攻击髓鞘的“主力部队”。
02、血脑屏障维护：切断炎症向中枢的渗透通道
免疫攻击的源头被遏制之后，下一个关键战场便是血脑屏障（BBB） ——这道物理和生理关卡一旦失守，活化的淋巴细胞便会长驱直入中枢实质。MSCs对此有着主动的防御策略：它们通过精细调控基质金属蛋白酶（MMPs）的活性来维持屏障结构的稳固，同时增强神经血管单元内各细胞组分之间的信号协调。
不仅如此，MSCs自身携带的抗氧化和抗炎属性也在协同保护内皮细胞，避免氧自由基和炎性因子持续侵蚀屏障完整性。这一系列措施掐断了 “屏障渗漏→免疫细胞浸润→局部炎症加剧→屏障进一步受损” 的反馈循环，使得先前外周免疫调节所取得的成果能够真正转化为中枢神经系统的安宁。
03、旁分泌主导：神经修复与髓鞘再生的执行路径
当MSCs成功穿越屏障并归巢至脱髓鞘病灶后，它们的角色从“免疫调停者”转变为 “神经修复工” 。这种修复并非依赖简单的细胞替代——事实上，MSCs分化为神经祖细胞或胶质细胞的能力有限，其真正的威力来自旁分泌。神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、肝细胞生长因子（HGF） 和血管内皮生长因子（VEGF） 等一系列神经营养分子被持续释放，直接提振神经元的存活率并激发内源性神经前体细胞的增殖。
更值得关注的是，这些旁分泌信号还能引导神经祖细胞向少突胶质细胞定向分化，同时抑制星形胶质细胞的过度生成，从而在动物模型中显著促进髓鞘新生。此外，MSCs还有一种近乎 “细胞急救” 的独特手段——将自身健康的线粒体直接输送给能量耗竭的受损神经元，从代谢根基上恢复其活力。
04、多靶点协同：突破单纯免疫抑制的治疗局限
纵观整个作用链条，MSCs区别于现有MS免疫调节药物的核心优势在于其 “防御与修复并重” 的整合策略。现有药物虽能缓解复发频率，却无法填补患者自身髓鞘再生能力的天然缺陷，更无法逆转已发生的轴突退行性变。而MSCs通过旁分泌主导的调控网络，同时完成外周免疫校准、屏障稳固、神经元营养支持和髓鞘再生诱导，最终落脚于对轴突－髓鞘单元这一功能性结构的真实保护。
这种多点同时干预、且各环节互为支撑的机制，使得MSCs跳出了“单纯抑制免疫”的窄框，转而成为一种兼顾疾病控制和组织重建的候选策略。
三、间充质干细胞治疗多发性硬化症患者的临床证据：安全确认与疗效分歧
安全性与耐受性已获初步验证
多项临床试验证实，经鞘内或静脉途径输注MSC对MS患者具有良好安全性和耐受性。近期系统综述显示，MSC治疗的短期安全性数据令人放心，仅23%出现短暂不良事件。2026年发表于《Frontiers in Immunology》的RCT荟萃分析（3项RCT，143例患者）进一步确认：MSC未增加治疗中出现的不良事件风险（RR=1.08）或严重不良事件风险（RR=0.79）。
整体而言，现有证据支持MSC移植在MS人群中具备可接受的安全性窗口。
疗效结论尚不统一，RCT未显示显著优势
关于治疗效果的临床证据呈现明显异质性。2025年一项PRISMA标准系统综述（筛查7574篇文献，纳入34项研究）显示，MSC治疗可带来EDSS评分平均1.2分的降低，68%的研究报告了功能改善。
然而，来自随机对照试验（RCT）的荟萃分析并未在EDSS评分上发现MSC组与对照组的统计学显著差异。2026年针对进展型MS（PMS）的RCT荟萃分析显示：MSC未显著改善EDSS评分。这一矛盾提示，尽管部分观察性研究提示潜在获益，但当前高质量证据尚不足以支持MSC作为MS的确定性疗效手段。
不同组织来源的MSCs存在差异，需分类评估
目前MS相关研究主要采用来源于脂肪组织、脐带和骨髓的自体或同种异体MSCs。虽然三类细胞共享基本的免疫调节和修复机制，但各自在制备工艺、生物学特性和临床结局上均存在方法学差异，不能简单等同。为了更清晰地了解它们的临床潜力，以下章节将分别讨论每种主要MSC来源的具体安全性、疗效和局限性。作为本次讨论的基础，表1概述了这些主要MSC来源的独特优势、固有局限性和目前的临床应用（表1）。
四、各组织来源间充质干细胞治疗多发性硬化症的临床证据
胎盘来源的间充质干细胞（PL-MSC）
生物学特性与临床前优势：胎盘作为分娩后自然脱落的生物材料，其获取符合伦理且无创。PL-MSC表达更高水平的CD106标记物，增强免疫调节能力，同时表达程序性死亡配体1/2（PD-L1/2），介导T细胞周期抑制和增殖抑制。
2025年I期临床研究（5例SPMS患者，发表于《Scientific Reports》）：
- 安全性：无严重并发症，仅2例出现短暂头痛；
- 临床疗效：EDSS评分显著降低（P<0.0001），认知和心理评估改善；
- 影像学：扩散张量成像（DTI）径向扩散系数显著改善（P=0.0186），fMRI显示脑连接和认知功能增强；
- 免疫学：CD20/CD19 B细胞标志物显著下降（P=0.0077），抗炎因子IL-10升高，促炎因子TNFα、IL-6、IL-17下降（P<0.0001）。
研究定位：I期试验旨在评估安全性和可行性，而非疗效。需更大规模的对照II期试验验证。
MSC衍生的神经祖细胞（MSC-NP）
生物学重编程：MSC-NP被视为MSCs中一个具备神经外胚层特征的独特亚群，CXCR4、NES、TLR2和HGF等神经相关基因显著上调，而ACTA2和THY1等中胚层相关基因表达降低。
II期随机双盲安慰剂对照试验（NCT03355365） ：
- 总体终点未达成：MSC-NP组（33%）与安慰剂组（37%）在EDSS Plus评分改善率上无统计学差异
- 关键亚组获益：在EDSS 6.0-6.5的中度残疾患者中，MSC-NP显著改善了步行指标（25英尺步行测试和6分钟步行测试）
- 神经保护证据：观察到灰质萎缩率降低和尿动力学功能改善，脑脊液中MMP9升高和CCL2降低支持活跃的免疫调节和组织重塑反应
靶向性与生产复杂性的权衡：MSC-NP针对进展型MS表型具有靶向治疗潜力，但神经定向分化增加了生产复杂性和批次间一致性控制的难度。
脂肪组织间充质干细胞（AD-MSC）
生物学特性与来源优势：AD-MSC具备出色的体外扩增能力和遗传稳定性，可通过抽脂术微创获取。
临床证据：
- 20例患者（13例RRMS、7例SPMS）18个月随访：鞘内注射自体AD-MSC未报告不良事件，所有患者EDSS评分保持稳定、无进展
- 10例SPMS女性开放标签I/II期试验（两次静脉输注，平均4.4×10⁶个细胞/kg，间隔7天）：EDSS在前三个月改善，Treg和抗炎细胞因子（IL-10、TGF-β、IL-4）上调，促炎因子（IL-6、IL-17、IFN-γ）下调
转化瓶颈：上述研究普遍存在样本量小、开放标签设计、缺乏安慰剂对照等共性缺陷，证据层级仍然不足。
骨髓间充质干细胞（BM-MSC）
传统优势与长期候选地位：BM-MSC在MS细胞治疗研究中拥有最悠久的研究历史，被长期视为MS细胞治疗的 “黄金标准”对照。
鞘内注射的积极信号：Petrou等人的关键试验显示，鞘内注射BM-MSC（1×10⁶/kg）一年后无疾病活动证据的患者比例达58.6%，显著高于静脉注射组（40.6%）和安慰剂组（9.7%），多数患者脑脊液神经丝轻链水平在6个月内降低50%以上。
【2025年重大发现】自体BM-MSC的促炎效应：2025年发表于《Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation》的研究揭示了令人警惕的发现：
健康对照来源的MSC可减少自体T细胞表达IL-17（P=0.046）、IFN-γ（P=0.03）和GM-CSF（P=0.012）的比例；而MS患者来源的MSC具有相反效应，反而增加了自体Th17细胞（P=0.01）和GM-CSF表达T细胞（P=0.03）的数量。
机制层面，MS患者来源的MSC分泌更少的IL-10（P=0.03）和更多的骨桥蛋白（P=0.002），基因表达谱显示ADAM28显著上调。阻断ADAM-28和骨桥蛋白与其受体的相互作用，或补充IL-10，可逆转这种促炎效应。
这一发现从根本上挑战了自体BM-MSC的临床逻辑：MS患者的疾病微环境已使自体MSC从“免疫调停者”退化为“炎症放大器”。
脐带间充质干细胞（UC-MSC）
生物学优势：UC-MSC扩增能力更强、免疫调节特性更突出、免疫原性更低，可从分娩废弃物中无创获取。
2024—2025年剂量探索I/II期临床研究：发表于《Cell Transplantation》的研究纳入MS患者，分为两组——A组接受两次鞘内注射UC-MSC，B组接受单次注射，两组均在治疗后3个月接受UC-MSC条件培养基：
- 安全性：所有患者耐受良好，无严重不良事件
- 疗效：两组在治疗后6个月残疾量表均显著改善
- 剂量优势：A组（两剂）在更多参数上优于B组（单剂），包括CD3⁺CD4⁺淋巴细胞在12个月时显著增加、病灶负荷、皮层厚度、手部灵活度和信息处理速度
- 转录组变化：炎症相关和抗原呈递基因（HLA-B）在两组均下调；TNF-α、TAP-1和miR142仅在A组下调
其他证据：Riordan等人对20例MS患者静脉输注140×10⁶个UC-MSC（分7天给药），一年随访显示EDSS评分、步行和膀胱/肠道功能改善，83.3%患者MRI病灶处于非活动状态。
正在推进的III期试验：根据ClinicalTrials.gov记录，已有两项III期试验完成（NCT02034188、NCT03326505）、两项正在进行（NCT05532943、NCT05003388）。
新兴方向：MSC来源外泌体
2025年启动的I期临床试验（NCT07146087） ：评估同种异体MSC来源外泌体静脉输注治疗进展型MS：
与活细胞疗法不同，外泌体疗法使用纯化的细胞外囊泡作为细胞间天然信使，可能提供更安全的替代方案，并降低免疫反应风险。MSC来源的细胞外囊泡通过调控巨噬细胞极化、调节细胞因子网络、促进组织再生等机制发挥免疫调节作用。
五、转化瓶颈与未来方向
综观当前证据格局，MSC疗法在MS领域的临床转化面临三重结构化瓶颈。
瓶颈一：方案标准化缺失
从最佳原发组织来源的选择，到精准剂量与给药频率的确定，再到制备工艺和质控放行标准的统一——这些基础参数在各研究间高度离散。国际细胞治疗学会（ISCT）已于2025年更新定义，将“间充质干细胞”更名为 “间充质基质细胞” ，申报药物需额外提供干性证明。不同研究在细胞来源（自体/异体）、输注途径（鞘内/静脉/联合）、剂量方案和制剂标准上差异显著，导致疗效结论难以汇总结论。
瓶颈二：患者分层策略尚付阙如
现有研究多以混合型MS人群为对象，缺乏按病程阶段、炎症负荷和残疾程度的精细分层。2026年RCT荟萃分析明确指出：MSC在未经选择的进展型MS患者中未显示EDSS显著获益，提示精准患者分层是未来研究的关键前提。II期试验中MSC-NP在EDSS 6.0-6.5亚组中捕获到的步行改善信号说明，某种来源或方案可能仅对特定亚型有效。
瓶颈三：自体vs同种异体的策略选择面临根本性重估
2025年MS患者自体MSC促炎效应的发现，使得自体移植的临床逻辑遭受严峻挑战。MS患者来源的自体MSC在疾病微环境长期压力下已出现功能衰退甚至促炎表型转变。同种异体健康供体来源的MSC虽可规避此问题，但免疫排斥风险和批次一致性的挑战相应上升。两条技术路线何者更优，需要头对头比较试验给出答案。
2025—2026年关键证据总结
未来方向
当前，MSC疗法的临床价值验证已从 “是否安全”步入“为谁适用、如何优化” 的关键阶段。未来研究应在以下方向重点突破：
- 建立全流程行业标准：涵盖细胞分离、扩增、质控和放行
- 精准患者分层：以特定MS亚型为目标人群设计大规模RCT
- 头对头比较：系统评估同种异体与自体来源在相同方案下的疗效差异
- 联合治疗策略：探索MSC与外泌体、生物制剂等的协同效应
- 推进III期试验：已完成和正在进行的III期试验（NCT02034188、NCT03326505、NCT05532943、NCT05003388）的结果将决定MSC能否最终成为MS的标准治疗选项
常见问题解答（FAQ）
参考资料
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[10] 2025 ECTRIMS/EBMT建议：自体造血干细胞移植治疗多发性硬化症和视神经脊髓炎谱系疾病
[11] 国际细胞治疗学会（ISCT）2025年更新定义：将“间充质干细胞”更名为“间充质基质细胞”
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