从免疫稳态到肠道菌群：间充质干细胞治疗类风湿性关节炎的系统机制

核心速读：类风湿性关节炎（RA） 影响全球约0.5%–1%人口，传统DMARDs和生物制剂虽能缓解症状，但约半数患者对细胞因子靶向药物无应答，且难以逆转已发生的关节结构破坏。2026年7月，遵义医科大学附属医院团队在 《Frontiers in Immunology》 发表系统综述，整合了MSC治疗RA的多维度机制与临床证据。

三大核心发现：①MSC通过恢复Treg/Th17免疫平衡、逆转滑膜成纤维细胞（FLS）肿瘤样侵袭表型、调控RANKL/OPG骨代谢轴三重路径系统破局；②首次系统提出 “肠道-MSC-免疫轴” 理论框架——MSC可逆向调节肠道菌群组成、修复肠黏膜屏障、诱导pTreg经肠系膜淋巴结归巢至关节滑膜，将RA从局部关节疾病重新定义为全身性免疫代谢网络失调；③临床数据显示MSC疗法ACR20缓解率达40%-90%，但疗效因细胞来源、给药方案（单次vs重复，联合IFN-γ预激活可超90%缓解率）及试验设计呈现显著异质性。该综述为MSC治疗RA的机制理解与临床转化提供了系统性理论框架。

作者：杭吉干细胞科技 医学编辑团队

• 内容声明：本文基于《Frontiers in Immunology》发表的同行评审综述及公开文献撰写，仅供科普参考，不构成任何临床诊疗建议
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从免疫稳态到肠道菌群：间充质干细胞治疗类风湿性关节炎的系统机制

类风湿性关节炎（RA）的传统治疗手段虽能缓解症状，但难以从根本上逆转免疫失调或修复已损伤的关节结构。间充质干细胞（MSCs）因其兼具免疫调节与组织修复双重功能，已成为该领域极具前景的研究方向。

近期，遵义医科大学附属医院细胞工程重点实验室、遵义医科大学附属医院及遵义医科大学组织损伤修复与再生医学协同创新中心等机构在 《Frontiers in Immunology》 上发表题为“间充质干细胞对类风湿性关节炎的系统性调控：从免疫稳态到微生物群调节”的综述，系统整合了MSCs调控RA的机制与临床证据^[1]。

本文在该综述基础上，进一步梳理RA的疾病特征与发病机制，归纳MSCs的多维度作用路径及与肠道菌群的交互关系，并聚焦临床转化的异质性与联合治疗前景，以期为突破现有治疗瓶颈提供系统性理论框架。

一、类风湿性关节炎的疾病特征

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性进行性自身免疫性疾病，主要累及滑膜关节，亦可出现皮肤、眼、心脏、肾脏及肺等多系统关节外表现。随病程进展，软骨损伤、肌腱及韧带严重受损可致关节功能衰竭。

RA相关全身并发症显著增加患者死亡风险，全球患病率约为0.5%～1.0%，女性及老年人群发病率更高。RA呈多关节炎分布，手、足及膝关节最常受累，脊柱亦可累及，但远端指间关节通常不受侵。关节外病变——包括心肺肾损害、肠道功能紊乱及广泛性血管炎——是决定预后的关键因素，部分并发症可直接威胁生命。

二、类风湿关节炎的发病机制

第一，免疫稳态崩溃是疾病始动的根源

RA的发病始于免疫耐受的广泛丧失，核心在于调节性T细胞（Treg）抑制功能受损，导致M1巨噬细胞、Th1细胞大量募集，而Th17细胞及其效应因子IL-17在炎症初始诱导中占据主导。这种免疫失衡不仅限于关节局部，更深度融入全身炎症网络，并与细胞代谢重编程及异常生物力学传导相互交织。同时，肠道菌群（包括病毒组）亦通过远端免疫调节途径参与早期发病，共同构成了疾病发生的“土壤”。

第二，级联放大的细胞因子风暴推动炎症恶性循环

上游免疫失衡激活大规模细胞因子级联反应，其中TNF-α、IL-1和IL-6（尤其是IL-6）通过JAK-STAT通路及反式信号传导，强力放大并维持慢性炎症。IL-6还能激活Yap-Snail轴，驱动滑膜成纤维细胞（FLS）获得侵袭性表型，奠定骨侵蚀的细胞基础。炎症介质与中性粒细胞胞外陷阱（NETs）、活性氧（ROS）频繁交互，形成自我强化的正反馈回路。值得注意的是，约半数患者对经典细胞因子靶向药物无应答，提示JAK等下游胞内信号节点亦是关键干预靶点。

第三，滑膜成纤维细胞（FLS）发生致病性表型逆转

在持续炎症压力下，FLS从生理状态下抑制T细胞活化、维持耐受的“调节性”表型，逆转为 “促炎性”肿瘤样侵袭表型——表现为失控增殖、抗凋亡、高迁移及代谢重编程。这些活化FLS自主分泌TNF-α和IL-6，建立自我维持的炎症回路，直接导致滑膜重塑与血管翳形成。单细胞测序进一步揭示CD142⁺等部位特异性亚群（如偏好手部小关节）直接参与滑膜增生与基质重塑。

第四，RANKL/OPG轴严重偏斜，打破骨代谢平衡

炎症微环境使RANKL/OPG比值显著升高，成为触发破骨细胞异常分化的分子开关。这一偏斜受多重机制协同驱动：NETs累积与比值升高正相关；Th17/Treg比值升高诱导FLS和成骨细胞高表达RANKL；免疫复合物通过FcγR增强破骨前体细胞敏感性；加之TLR2及其特异性唾液酸化修饰汇聚于RANK-RANKL轴，共同加速局部骨吸收的启动。

第五，破骨细胞过度激活直接介导不可逆的关节结构破坏

作为唯一具备骨吸收功能的多核细胞，破骨细胞在RA炎性微环境中被过度激活与增殖，同时成骨细胞功能受损，骨重塑稳态彻底瓦解。鉴于当前DMARDs虽能控制炎症却难以完全阻止骨侵蚀（图1），未来转化医学必须着力于同时靶向破骨细胞活性及其上游炎症级联的双重策略，才能从根本上阻断关节进行性破坏。

三、间充质干细胞治疗类风湿关节炎的机制

类风湿关节炎的难治性根植于其复杂的三位一体病理网络——全身免疫稳态失衡、成纤维样滑膜细胞（FLS）肿瘤样增生、以及骨与软骨的进行性侵蚀。

间充质干细胞及其衍生物之所以展现出卓越的治疗潜力，正源于其并非单一靶点的拮抗，而是通过多维度、多层次的生物学功能，系统性地对冲这三条致病路径。从作用载体来看，完整的MSC、不同组织来源的MSC谱系以及MSC来源的细胞外囊泡（MSC-EV），在免疫调节、滑膜抑制和组织修复三大维度上各有侧重又协同互补，构成了一个立体的干预体系。

机制一：恢复免疫稳态的多层次调控

在抗炎与免疫调节层面，MSC通过细胞接触和可溶性因子（如PD-L1） 直接纠正CD4⁺T细胞的分化命运，具体表现为诱导致病性Th17细胞凋亡并上调调节性Treg细胞比例，从根本上逆转Treg/Th17失衡。不同来源的MSC展现出靶点特异性：

• 骨髓MSC：侧重分泌含PD-L1的外泌体靶向滑膜T细胞
• 脐带MSC：着重于下调转录因子RORγt、上调Foxp3以精确调控全身免疫耐受
• 脂肪MSC：擅长降低GM-CSF阳性CD4⁺T细胞频率并引导Treg向炎症部位浸润

值得注意的是，源自RA患者自身的滑液MSC因长期暴露于缺氧和促炎微环境而呈现衰老和功能减退，这提示了异体健康供体MSC在临床应用中的优越性。此外，MSC-EV作为独立载体，可通过携带miR-148a-3p靶向IKKβ/NF-κB信号通路，甚至诱导Th17转化为低分泌IL-17的“ex-Th17”细胞，以无细胞形式高效重建免疫稳态。

机制二：靶向抑制FLS异常增殖与侵袭

针对RA-FLS驱动的滑膜血管翳形成和软骨侵蚀，MSC通过物理接触与旁分泌信号直接逆转FLS的恶性表型，降低基质金属蛋白酶（MMP）的表达。为了增强这一抑制效果，预处理策略被证实极为有效：

• IFN-β炎症预刺激可显著提升MSC阻断FLS迁移侵袭的能力
• 基因工程修饰（如过表达CXCR7） 则能增强MSC的归巢和成骨软骨分化潜能

在分子层面，MSC-EV扮演了 “递送者”角色——人脐带MSC外泌体携带的miR-140-3p能直接抑制FLS增殖和炎症分泌，而巨噬细胞来源的小细胞外囊泡携带的miR-100-5p则通过靶向mTOR信号通路调节FLS行为。

机制三：骨软骨保护与修复的代谢重编程

针对终末期RA的骨侵蚀和关节畸形，MSC并未过度依赖其直接成骨分化的能力（因炎症环境严重限制植入），而是主要通过旁分泌营养效应改变局部代谢微环境。其最核心的骨保护机制在于对RANKL/OPG轴的精确调控：MSC通过降低RANKL/OPG比值，从源头抑制破骨细胞的存活、增殖与分化。

值得注意的是，活化滑膜T细胞是RANKL的主要来源，而经基因工程改造的高表达PD-L1外泌体（Exo-PD-L1） ，通过抑制T细胞活性直接削减了RANKL的产生，从而阻断了骨侵蚀的病理级联。同时，MSC-EV还能通过提高护骨素（OPG）水平，在骨质疏松样微环境中有效保护骨量。

四、肠道微生物群、间充质干细胞与免疫系统——对类风湿性关节炎治疗的启示

间充质干细胞（MSCs）及其外泌体（EVs）在调节全身免疫和保护关节方面已显示出显著疗效；然而，它们进入体内后如何引发全身免疫耐受并介导信号转导的完整机制尚未完全阐明。近年来，作为类风湿性关节炎（RA）发病机制中的关键环节， “肠-关节轴” 已引起广泛关注。

肠道菌群失调作为RA免疫病理的起始驱动环节

RA患者早期即出现显著菌群紊乱（如普雷沃菌属过度生长），其直接致病机制在于：破坏肠道上皮完整性、增加黏膜通透性，使脂多糖（LPS） 等细菌产物进入循环，激活全身先天免疫；同时，该菌群可促进肠道局部Th17和滤泡辅助性T细胞（Tfh）分化，进而加剧自身抗体产生和系统性炎症。这一证据启示，靶向肠道菌群组成及其代谢产物（如短链脂肪酸SCFA）可作为RA治疗的逻辑起点。

MSC通过三重机制逆向调控肠-关节轴

其一，调节肠道菌群组成——MSC移植可改变菌群多样性与丰度，减少有害菌（如普雷沃菌属）并增加产SCFA的有益菌，SCFA通过维持屏障完整性、诱导Treg分化来抑制炎症；

其二，修复肠黏膜屏障——MSC分泌IL-10和TGF-β，上调肠上皮紧密连接蛋白（如Occludin、ZO-1），降低通透性，阻止LPS等内毒素入血，从而切断外周巨噬细胞TLR4/NF-κB的持续激活；

其三，MSC-EV介导肠道至全身的免疫细胞传递——MSC-EV携带PD-L1和免疫调节性miRNA，靶向肠道相关淋巴组织（GALT）内的树突状细胞，诱导外周调节性T细胞（pTreg）在肠道局部生成，这些pTreg经肠系膜淋巴结进入循环，可迁移至关节滑膜发挥抗炎效应。

必须指出的是，当前所有关于MSC通过肠-关节轴治疗RA的机制通路，均建立在炎症性肠病、1型糖尿病等模型的间接证据及理论推演之上，尚无直接的RA动物模型体内实验在同一体系中同时验证“菌群-屏障-免疫细胞归巢”这一完整链条。因此，该治疗策略的启示意义目前更多体现为机制框架的整合性假说，需在未来的研究中以谱系追踪和空间转录组学等手段加以验证（图2）。

五、间充质干细胞疗法治疗类风湿性关节炎临床疗效的异质性

尽管传统的改善病情抗风湿药（DMARDs）和生物制剂仍然是类风湿关节炎（RA）临床治疗的主要手段，但它们通常伴有感染和继发性治疗失败的风险。过去15年来，间充质干细胞（MSC）疗法作为一种极具前景的替代疗法脱颖而出，展现出良好的安全性和不同程度的临床疗效。

表1全面总结了近年来开展的关键临床试验。然而，对这些试验的深入分析表明，临床结果（例如DAS28和HAQ缓解率）存在显著的异质性，因此需要基于细胞来源、给药方案和试验设计进行结构化、深入的解读。

第一，MSC的组织来源差异导致疗效强度和适用人群不同，这在临床数据中表现为应答率、缓解深度和持续时间的显著差别。

以脐带MSC为例，2013年，Wang等开展的大型RCT（n=172）显示输注后DAS28评分和关节肿胀显著降低，且仅伴轻微短暂发热，证明其强大的全身症状改善能力；而骨髓MSC则被用于难治性病例——2020年，Ghoryani等对13名难治性女性患者注射BM-MSC（1×10⁶/kg）后，抗炎基因FOXP3、IL-10、TGF-β1表达上调，并在6个月时达到持续DAS28缓解，说明BM-MSC更倾向于长期免疫耐受诱导而非急性症状控制。

相比之下，脂肪来源MSC在多中心研究中仅报告了良好的耐受性和安全性，但未提及同等程度的DAS28下降幅度。这些来自不同临床试验的疗效终点差异（短期症状缓解vs长期难治性缓解vs单纯安全性）直接归因于细胞来源的生物学异质性。

第二，给药方案（单次大剂量vs分次重复低剂量vs联合预激活）在临床数据中呈现出截然不同的疗效轨迹，是异质性的直接操作变量。

2019年，Wang等的研究明确显示：与单次给药组相比，接受间隔3、6或8个月重复维持治疗的患者表现出更稳定、更持久的疾病活动度降低，说明单次给药在慢性RA中免疫调节效应随时间衰减。2017年，Álvaro-Gracia等采用分次给药方案（分别在第1、8、15天输注）总体耐受性良好，但未提及重复维持治疗的长期优势，提示分次低剂量可能主要改善耐受性而非持久性。

更重要的是，2020年期间，He等将UC-MSC与IFN-γ联合使用，在3个月时ACR20缓解率超过90%，这一数值远超其他单用MSC的试验（通常ACR20在40-60%）。这些临床数据表明：给药频次（单次vs重复）、单次剂量大小、是否联合生物制剂预激活，直接决定了MSC在体内的累积活性、免疫抑制峰期和疗效衰减速度，从而造成不同研究报告的缓解率范围从40%至90%的极大波动。

第三，试验设计层级（开放标签单臂vs随机对照）和患者基线特征差异，导致临床疗效数据的可比性受限，这是异质性在证据层面的系统性来源。

早期开放标签研究（如Park Ia期、Ghoryani I期）报告了积极的疗效（如DAS28下降、VAS评分降低），但由于缺乏平行安慰剂对照，其数据受偏倚影响，谨慎解读后可能高估实际效果；而I/II期RCT（如Wang、Álvaro-Gracia、Shadmanfar等）提供了更严谨的对照证据，但各RCT的入组标准不同——例如Wang的研究纳入了172例较广泛人群，而Shadmanfar等仅评估关节内注射的局部疗效，后者无法与全身静脉输注的数据直接对比。

此外，Ghoryani等专门针对13名难治性女性患者，其6个月DAS28缓解率不能外推至早期或男性患者。这些临床数据本身因研究阶段（I期vsII期）、对照组设计（安慰剂vs活性对照）、患者病程（早期vs难治性）和治疗方式（静脉vs关节内）的差异，导致即使同种MSC在不同试验中报告的有效率和安全谱也无可比性，这正是临床异质性在证据解读层面最核心的体现。

六、结论

间充质干细胞凭借免疫调节与组织修复的双重功能，为RA治疗带来了变革性希望。

本文系统梳理了MSCs在关节局部发挥作用的多层次机制，并着重阐释了MSCs与肠道菌群之间深刻的双向交互关系。所提出的 “肠道-MSC-免疫”轴将RA从局限于关节的疾病重新定义为全身性免疫代谢网络失调状态，为理解患者间疗效异质性提供了新的理论视角，并将菌群-MSC联合疗法确立为极具前景的研究方向。

尽管在治疗方案标准化、安全性保障及个体化应用方面仍面临诸多挑战，但跨学科、严谨设计的临床研究将使MSC疗法——尤其是与微生态干预协同时——有望为RA患者实现持续缓解与功能恢复开辟新的路径。

七、常见问题解答（FAQ）

参考资料

[1] Li L, Wu J, Wu Y, Liu J, Feng L, Xu S, Wang Y, Yu L. Systemic regulation of rheumatoid arthritis by mesenchymal stem cells: from immune homeostasis to microbiota modulation[J]. Frontiers in Immunology, 2026, 17: 1835684. doi: 10.3389/fimmu.2026.1835684。

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