帕金森病（PD）的全球负担正日益加重：世界卫生组织预测，到2040年，神经退行性疾病将成为仅次于心血管疾病的第二大死因；截至2021年，PD已影响约1177万人，预计到2050年其患病率将增长112%。这一趋势凸显了对疾病修饰疗法的迫切需求，然而PD复杂的病理生理机制——以α-突触核蛋白聚集、线粒体功能障碍、氧化应激和慢性神经炎症为特征——使得治疗开发困难重重。
尤为关键的是，黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丢失，不仅直接引发运动功能障碍，更会诱发氧化应激与错误折叠α-突触核蛋白的积累，进而加剧神经炎症；而持续的炎症又为α-突触核蛋白的自我复制提供了有利微环境，形成恶性正反馈回路，进一步推动神经退行性变。鉴于炎症与蛋白聚集之间相互依赖、互为因果的关系，旨在阻断这一回路的免疫调节与神经保护策略正受到广泛关注。
干细胞治疗帕金森病新思路：利用多能干细胞重建回路（再生），借力间充质干细胞改善微环境（修复）
在此背景下，干细胞疗法因其兼具免疫调节、神经保护和再生潜力而成为极具前景的新兴方向。但治疗效果在很大程度上取决于干细胞类型与给药途径，二者共同决定了治疗作用是更偏向于“再生性”还是“修复性”。
基于此，《Cells》期刊新近发表的一篇题为“在帕金森病治疗中融合再生与修复性的干细胞疗法”的研究综述，提出一个概念性分析框架[1]。
将PD的干细胞疗法置于“再生—修复”的连续谱系中进行审视：再生性疗法（如胎儿腹侧中脑细胞、胚胎干细胞、诱导多能干细胞）通过脑内途径给药，旨在分化为功能性神经元并整合入宿主回路，以重建多巴胺能神经功能；修复性方法（如间充质干细胞）则主要依赖旁分泌与免疫调节作用，发挥神经保护及微环境稳定功能；而多向分化应激耐受细胞与神经干细胞则在不同程度上兼具双重特征（图1）。
通过整合机制解析与临床证据，这一框架有助于厘清不同干细胞疗法之间的本质区别，并为PD未来的转化研究奠定基础。
再生疗法：重建神经回路
再生医学的核心目标在于替换功能异常的神经元并重建神经回路。该方法直击病理根源，有望带来更为持久的疗效。然而，临床成功高度依赖于移植神经元能否精准再支配受损区域并维持长期功能。
在评估再生潜能的研究中，定义真正神经元替代的必要特征包括：移植神经元在靶区的存活证据、通过酪氨酸羟化酶（TH⁺）等生物标志物表达证实其分化为多巴胺能细胞，以及通过突触连接整合至宿主神经回路。表1总结了已完成的相关临床研究。
胎儿腹侧中脑干细胞：先驱探索与转化困境
胎儿腹侧中脑（FVM）干细胞移植是PD细胞疗法的早期探索方向。1979年Perlow等人的动物实验证实移植神经元可在宿主内存活、释放多巴胺并改善行为学表现。1988年Lindvall等启动首例人体移植，早期非盲研究显示出症状改善；但2001年Freed与Olanow等开展的双盲、假手术对照试验虽证实移植物存活，却未获得显著的运动功能改善，且部分患者出现严重的移植物诱导的运动障碍（GIDs）。后续TRANSEURO试验仍未能证实明确的临床获益，凸显了从动物成功向临床转化的困境。
机制层面，FVM移植利用胎儿腹侧中脑富含的多巴胺能前体细胞，在宿主纹状体处分化为与PD运动控制直接相关的A9亚型多巴胺能神经元，部分重建神经回路。其疗效高度依赖移植位点与宿主去神经支配环境的协同；但人体试验中出现的GIDs及疗效不一致，反映了移植物中非目标细胞混杂、宿主免疫反应及功能整合不可控等机制性难题。
人类多能干细胞：从分化优化到临床验证
鉴于胎儿组织供体来源有限、临床疗效不一以及伦理争议，研究重心逐渐转向人类多能干细胞（hPSCs），包括胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）。
胚胎干细胞：从异质性困境到标准化分化：Deacon等人率先证实ESC来源的移植物可在移植后分化为多巴胺能表型。然而早期研究结果不一，其机制瓶颈在于传统分化方法产生的混合细胞群中混杂非目标细胞，导致功能获益不稳定，并增加了GIDs及畸胎瘤形成的风险。后续分化范式的进步实现了更均一的A9亚型神经元群体制备，在啮齿动物模型中展现出与FVM移植相当的临床前疗效，且副作用显著降低，为临床转化奠定了基础。
目前全球共有4项基于ESC的多巴胺能神经元移植研究在人体开展或计划开展。
北美与亚洲的两项I/IIa期剂量递增试验证实了产品的安全性，并观察到多巴胺特异性示踪剂摄取量呈剂量依赖性增加，探索性临床结果也显示运动评分呈剂量依赖性稳定或改善。欧洲正在进行的STEM-PD试验（I/IIa期）早期结果同样支持低剂量组的良好安全性与临床获益。
此外，BlueRock Therapeutics已启动III期试验（bemdaneprocel），旨在更大规模PD患者群体中评估长期疗效与安全性。整体而言，ESC移植正从早期的细胞异质性困境走向标准化、区域特异性分化，并在临床试验中初步验证了安全性与剂量依赖性疗效。
诱导多能干细胞：安全性优势与临床转化加速：iPSC治疗PD的机制基础与ESC相似，但在安全性方面展现出独特优势：通过改进分化与编程技术，显著降低了致瘤风险，临床研究中尚未报告畸胎瘤形成；同时，现代分化方案提高了多巴胺能神经元的产量稳定性。临床前研究表明，iPSC来源的移植物能有效整合至宿主神经回路，且免疫原性极低，甚至可在无需免疫抑制的条件下移植。
在临床研究方面，2018年日本京都高桥研究组完成了全球首例iPSC衍生多巴胺能祖细胞的人体移植，其I/IIa期临床试验证实了安全性，并在24个月内观察到运动功能及PET所示多巴胺合成呈剂量依赖性改善。随后，Schweitzer等人报告的序贯双侧iPSC移植病例同样显示24个月内PET示踪剂摄取量增加，并与运动功能改善及稳定相关。
目前，美国神经再生研究所已在布莱根妇女医院启动自体iPSC衍生移植的I期可行性与安全性试验，初步结果尚未公布。整体而言，iPSC凭借其安全性、低免疫原性及相对较少的伦理限制，正逐步成为PD细胞疗法的理想来源。
替代给药途径：脑内移植的唯一性
迄今为止，所有关于FVM细胞、ESC和iPSC的研究均采用脑内（IC）移植作为给药途径。之所以首选这种方法，是因为必须将这些细胞直接整合到纹状体或中脑，才能实现多巴胺的神经再支配和功能性神经元替代。这些细胞依赖于纹状体或黑质致密部（SNpc）中周围胶质细胞和神经元发出的区域信号，才能正确地分化为多巴胺能细胞。此外，它们的迁移能力非常有限，仅能移动几毫米。
如果通过全身系统性给药，上述优势将不复存在，因为这些细胞缺乏主动归巢或趋化迁移信号，无法跨越长距离到达大脑，也无法穿过血脑屏障（BBB）。归根结底，尽管FVM细胞、ESC和iPSC具有内在的再生潜力，但唯有通过脑内注射途径，其重建多巴胺能神经回路的能力方能得以实现。
修复疗法：激活内源性修复
修复医学的目标在于增强或恢复人体自身的内源性修复能力，以维持最佳功能。这种方法的优势在于，它试图通过强化先天性修复通路来逆转持续炎症造成的损伤。在PD的修复疗法中，给药途径的选择更为灵活，因为通常不需要药物直接穿透BBB。
值得注意的是，旨在评估修复潜力的研究也报告了神经保护作用，例如增加TH⁺表达，但未发现干细胞分化为多巴胺能细胞或整合到宿主中枢神经系统的证据。表2总结了已完成的相关临床研究。
间充质干细胞：旁分泌主导的多靶点保护
间充质干细胞（MSCs）是来源于多种成人和围产期组织的多能基质细胞，具有自我更新和分化成多种细胞谱系的能力。基于MSCs的疗法的优势之一是其异体移植的安全性，这提高了其规模化应用和相对较快获取的效率。
通过分泌组发挥神经保护作用：MSC主要通过旁分泌途径，依赖其分泌组中的生物活性因子（包括GDNF、BDNF、VEGF等多种生长因子、细胞因子及细胞外囊泡）发挥神经保护作用。神经营养因子增强突触可塑性；VEGF促进血管生成、恢复血脑屏障完整性；microRNA则重编程宿主细胞反应，构建修复性微环境。
调节先天性与适应性免疫：MSC通过多种机制重塑促炎环境：被抗原呈递细胞吞噬后诱导小胶质细胞向抗炎表型转化；通过释放TGF-β1等因子抑制T细胞活化与增殖；限制B细胞功能。上述机制共同促进抗炎细胞因子（IL-6、IL-10、TGF-β1）上调，下调促炎细胞因子（如TNF-α），从而减轻神经炎症。
减轻氧化应激并改善线粒体功能：MSC通过多种途径减轻氧化损伤：减少丙二醛（脂质过氧化标志物）和一氧化氮水平，修复受损线粒体并提高复合物I活性以减少自由基生成，同时释放谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶等抗氧化酶，增强内源性抗氧化防御能力，从而保护脆弱的神经元群体。
抑制细胞凋亡并促进线粒体转移：MSC分泌的抗凋亡神经营养因子（IGF-1、HGF、BDNF、GDNF）及细胞因子（IL-10、TGF-β）发挥核心作用；上调抗凋亡蛋白Bcl-2，下调促凋亡蛋白Bax及caspase-3。新近证据表明，MSC还可将功能性线粒体直接转移至受损神经元，形成多层次的保护机制。
给药途径评估：从有创到无创的探索
颅内移植：早期基于干细胞再生假说开展的侵入性给药途径。
临床研究证实其安全性与可行性，患者在接受单侧或双侧移植后，统一帕金森病评定量表评分有所改善，且病程较短者获益更明显。然而，后续研究发现MSC主要依靠旁分泌机制发挥作用，而非直接替代神经元，这使得学界逐渐转向创伤更小、操作更简便的给药方式。
静脉注射：因操作简便而成为大多数临床试验的首选途径。
Schiess等人报告了一项I期剂量递增研究，评估了静脉注射异体骨髓间充质干细胞（BM-MSC）的疗效，结果表明，剂量高达10×10⁶个细胞/kg时安全、耐受性良好且无免疫原性。探索性分析提示，运动功能改善与剂量相关，外周炎症标志物减少，BDNF水平升高，基底神经节灌注增加。尽管这些疗效在12周时似乎有所减弱，但在接受10×10⁶个细胞/kg剂量的组中，UPDRS运动评分从基线到52周的显著降低得以维持。
基于这些发现，一项后续的II期随机、安慰剂对照试验研究了重复静脉注射BM-MSCs的效果，结果发现，与安慰剂相比，三次输注能更有效地改善停药后的运动评分，从而获得具有临床意义的改善。影像学和体液生物标志物的分析结果有望进一步阐明这些临床疗效背后的修复机制。
动脉内给药：旨在提高干细胞向中枢神经系统的递送效率。
迄今为止，仅有一项临床试验在PD中采用了这种治疗途径，该试验使用自体BM-MSCs治疗53例患者，以评估其安全性。试验中未观察到重大并发症，超过半数患者的UPDRS评分改善至少50%，部分患者在治疗后1周即达到疗效高峰，而其他患者则在1至3个月后才出现疗效高峰。但后续随访中观察到微闭塞导致的亚临床缺血性病变风险，因此该途径的长期安全性与获益仍需进一步验证。
鼻内给药：因能够绕过BBB、无创地将干细胞递送至深部脑区而受到关注。
临床前研究证实干细胞可迁移至脑部并存活数月，伴随持续的行为改善。然而，大量干细胞在给药过程中被吞咽，导致实际脑部迁移率较低。由于人类鼻-脑通路距离远大于啮齿类动物，该途径的临床转化面临生物学效率方面的挑战，但其良好的安全性和低免疫激活风险仍支持进一步探索。
鞘内注射：可绕过BBB，实现干细胞及生长因子在中枢神经系统内的广泛分布。
Dapeng等人进行了一项随机试验，采用4次鞘内注射MSC，每次间隔1周，结果显示研究结束时患者的UPDRS评分较低。研究发现鞘内注射是安全的，但与静脉注射相比，其不良事件发生率更高。此外，脑脊液过滤会降低细胞输送量，并可能增加干细胞注射后发生脑积水的风险，这可能会限制该途径的疗效。总体而言，不同给药途径各有优劣，现有荟萃分析提示静脉注射的疗效可能不劣于脑室内给药，但由于高质量研究有限，结论仍需谨慎解读。
双效细胞群：再生与修复的桥梁
除上述干细胞类型外，Muse细胞和神经干细胞（NSCs）在神经系统疾病模型中展现出兼具再生与修复的双重潜能。Muse细胞主要发挥再生功能，NSCs主要发挥修复功能，但二者也均表现出对方类别的次要特征。
Muse细胞具有多谱系分化能力，可通过鞘氨醇-1-磷酸受体信号通路选择性归巢至受损区域，自发分化为神经元表型。在PD相关研究中，约26%的分化神经元表达TH，证实其具备补充多巴胺能神经元的潜力。其优势在于既能在应激状态下靶向归巢并分化为功能性神经元，又保留MSC的免疫调节特性，可同时应对神经元丢失与慢性神经炎症。
神经干细胞治疗PD的优势体现在双重机制：一方面，少量NSCs（不足5%）分化为多巴胺能神经元，促进TH阳性纤维增加并实现突触整合；另一方面，其主要通过旁分泌作用，分泌神经营养因子支持神经元存活，同时调节炎症因子、激活抗凋亡通路、减轻氧化应激、减少α-突触核蛋白聚集，发挥抗炎与神经保护作用。
目前人单性生殖来源的NSCs已进入早期临床试验，但因体内分化能力有限、全身给药效果不佳，仍面临给药途径优化等挑战。
结论：迈向精准化的整合策略
提出“再生-修复连续谱”的概念框架：研究认为，不同干细胞类型在治疗机制上存在差异，可置于一个连续的谱系中理解：ESC、iPSC等主要侧重于通过细胞替代发挥再生潜能；MSC则主要通过旁分泌等机制发挥修复作用；而Muse细胞和NSCs兼具两种特性，属于混合型策略。此外，给药途径也会显著影响细胞在谱系中的位置及最终疗效。这一框架为合理设定治疗预期和解读临床结果提供了概念性视角。
指出当前研究的局限性与方法学挑战：研究指出，该框架并非系统性综述，可能存在发表偏倚和选择偏倚。目前该领域面临的核心问题包括：干细胞来源、处理工艺、生产标准和治疗方案的高度异质性；多数临床试验样本量小、非盲设计，限制了疗效比较和优化方案的能力；侵入性给药途径（如脑内移植）虽理论效果更优，但面临伦理、患者接受度和招募困难等现实障碍；此外，长期随访数据不足，尤其对于MSC疗法，其疗效持久性和潜在延迟不良反应仍需明确。
强调联合疗法的潜力：研究提出，再生策略与修复策略可能并非相互排斥，而是具有互补性——例如修复疗法的神经调节和抗炎作用可能改善再生细胞的移植存活率并减少其胞内α-突触核蛋白的积累，联合或序贯治疗有望带来更持久的临床获益。
参考资料：
[1]:Onuigbo, C.; Martinez-Lemus, J.; Tharp, E.; Schiess, M. Bridging Regenerative and Restorative Stem Cell Therapies in Parkinson’s Disease. Cells 2026, 15, 578. https://doi.org/10.3390/cells15070578
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