关节内移植干细胞治疗膝骨关节炎：一项IIb期临床试验

简要：人脂肪来源的间充质祖细胞 (haMPC) 是具有多种分化潜能和免疫调节功能的干细胞。Re-Join®包含来自患者脂肪组织的体外扩增的 haMPC 与细胞悬浮液的结合。本研究旨在评估Re-Join®对症状性膝骨关节炎 (OA) 患者的疗效和安全性。

方法：Kellgren–Lawrence1-3级膝骨关节炎患者从两个中心招募并随机接受关节内注射Re-Join®或HA。使用WOMAC评分、VAS和SF-36评估疼痛和功能。进行磁共振成像 (MRI) 分析以测量软骨修复。收集了不良事件 (AE)。

结果：53名患者被随机分组。与基线相比，两组在第6个月和第12个月时观察到WOMAC、VAS和SF-36评分均有显着改善。与HA组相比，12个月后，更多患者的WOMAC提高了50%，并且有更多患者达到70%改善率的趋势。

同时，12个月后，通过MRI测量，Re-Join®组双膝关节软骨体积的增加明显多于HA组。两组之间的AE具有可比性。大多数AE是轻度和中度的，除了HA组中右膝关节感染的一个SAE。

结论：在12个月的时间内，接受Re-Join®治疗的膝关节OA患者的关节功能、疼痛、生活质量和软骨再生均有显着改善，且耐受性良好。

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全世界约有9.6%的男性和18%的女性超过60岁患有症状性骨关节炎 (OA) 。OA的发病机制复杂且尚未完全阐明。目前早期OA的治疗包括非药物治疗和药物治疗。也经常使用关节内注射透明质酸 (HA) 或富含血小板的血浆。然而，疾病改善疗法仍然有限。疾病进展到晚期OA最终需要进行关节置换。

通常来源于脐带血、脂肪组织或骨髓的间充质祖细胞 (MPC) 或间充质干细胞 (MSC) 被认为是OA的潜在治疗选择。通过分泌多种细胞因子，MPC具有免疫调节功能，可使OA关节的微环境偏向抗炎特性。与直接细胞植入和分化不同，MSCs可以在体外促进新的软骨样细胞 ，以及促进软骨的修复和再生并刺激II型胶原蛋白的产生。几项小型随机对照研究已经测试了关节内注射MSCs的疗效，显示出可喜的效果。到目前为止，还需要更多高质量的研究来为自体和同种异体MPCs/MSCs 治疗OA提供进一步的证据。

Re-Join®是体外扩增的来源于患者脂肪组织的自体MPCs与细胞悬液结合而成的产品。选择脂肪组织衍生的MPC是因为皮下脂肪组织容易且可重复获取、分离程序简单且产量高。来自等量脂肪的新鲜MPC的数量大约是骨髓的500倍。我们之前的研究表明，Re- Join®在兔和羊的OA动物模型中有效。进一步的剂量范围I/IIa期临床试验表明，在96 周的随访期间，Re-Join®对膝关节OA患者是安全有效的。

在这里，我们进行了一项随机双盲IIb期临床试验，评估关节内注射Re-Join®的临床疗效、软骨成像和安全性，并与有症状的膝关节OA患者进行HA比较。

方法

Kellgren–Lawrence1-3级膝骨关节炎患者从两个中心招募并随机接受关节内注射Re-Join®或HA。使用WOMAC评分、VAS和SF-36评估疼痛和功能。进行磁共振成像 (MRI) 分析以测量软骨修复。收集了不良事件 (AE)。

评估

在筛选时、基线（第一次注射前）、注射后1周以及6个月和12个月后的随访时进行评估。

主要终点是西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评分的变化。

次要终点包括视觉模拟量表 (VAS)、SF-36问卷、膝盖磁共振成像 (MRI) 和安全性概况。

临床结果

与基线相比，第6个月和第12个月时，Re-Join®和HA组的WOMAC 评分均显着降低，而两组之间的WOMAC变化相似。在注射后第6个月，Re-Join®组的平均WOMAC评分从30.83±19.14降至21.70± 17.87，HA组的平均WOMAC评分从34.17±17.16降至27.58±16.93，显示改善率分别为31.65%和20.23%。

Re-Join®组的WOMAC评分有下降更多的趋势。当比较WOMAC评分的不同子量表时，我们发现在Re-Join®和透明质酸治疗后，WOMAC疼痛、WOMAC僵硬和WOMAC功能评分按比例降低。

当两组参与者根据WOMAC评分的改善率被分成亚组时，与HA组相比，Re-Join®组有更多患者达到改善率的20%、50% 和70%。这些数据表明Re-Join®可能对OA患者有更好的长期效果。

Re-Join®和HA都与随访期间VAS评分的降低有关。与HA相比，Re-Join®在6个月内可以观察到双膝的 VAS 评分显着降低（2.85±2.65对比4.17±2.55，左膝P=0.0486，3.00±2.62对比4.50±2.71，P=0.0348（右膝）和12个月（2.83±2.68 对比4.29±2.35，左膝P=0.0190，2.78±2.58对比 4.40 ± 2.43，右膝P=0.0178）（图3a、b ）。

对于SF-36评分，在第6个月（从81.35±17.16到73.04±14.16）和第 12个月（从81.35±17.16到71.96±12.79）在Re-Join®组与基线相比。

这些结果表明，Re-Join®可以有效改善OA患者的生活质量。

放射学结果

在Re-Join®治疗后通过MRI可以观察到双膝关节软骨体积的增加。代表性的MRI图像如图4a和b所示。 注射后第6个月，与基线相比，左膝关节软骨总体积增加了17.25±394.23 mm³ ( P=0.8431)，右膝关节软骨总体积增加了77.81 ± 155.37mm³ ( P=0.0327)。在第12个月，左膝 [193.36 ± 282.80mm³ ( P=0.0042)] 和右膝 [108.70 ± 220.13mm³ ( P=0.0307)]。

对于HA组，在12个月的随访期间，观察到软骨体积没有显着增加，但有减少趋势，左膝软骨体积变化为−54.00±227.21mm³ ( P=0.2666)第6个月右膝为−10.15 ± 201.59mm³ ( P=0.8115)，左膝为−101.88±224.30mm3 ( P=0.0362) 和−23.47±291.37 mm3 (P=0.6967)第12个月的右膝（图4c、d）。

为了研究Re-Join®对膝关节软骨不同解剖部位的影响，分别测量和计算了股骨、胫骨和髌骨的体积（图4e-h）。与总软骨相似，HA与股骨、胫骨和髌骨的软骨体积显着增加无关。

总体而言，观察到股骨和胫骨有减少的趋势，左胫骨在第6个月发现显着减少。与HA相比，注射Re-Join®与左侧股骨软骨显着增加相关（−63.50±222.71mm3对比134.63±189.16mm3) 和右边 (−26.71±170.69mm3对比121.36±172.25mm3) 第12个月。

安全性

52例患者全部完成安全性评估随访。在12个月的随访期间，Re-Join®组未发生SAE（表2）。

表2Re-Join®和HA治疗后OA患者的不良和严重不良事件（n=52）

总结

正如“结果”部分中的VAS和SF-36所示，Re-Join®在缓解疼痛和改善生活质量方面优于HA 。Re-Join®和HA组在第6个月和第12个月后均显示WOMAC较基线显着降低。与HA相比，注射Re-Join®显示出更高改善率的趋势。Re-Join®组中有两名患者对注射没有反应，WOMAC评分在随访期间逐渐增加，导致改善率显着下降，如图1b所示。移除两名患者导致第6个月的统计显着增加和第12个月（数据未显示）。需要进一步的研究来探索患者反应异质性的原因。

有趣的是，关节内注射Re-Join®对增加软骨体积有影响，注射后12个月显着增加。这种影响主要表现在股骨上。而在HA组中，可以观察到总体积、股骨、胫骨和髌骨的软骨减少，这与OA的自然进展过程非常相似。Re-Join®修复软骨的作用是长效的，这与其再生潜力相一致，可能为OA患者提供有希望的治疗干预和软骨修复。

结论

总之，在这项随机双盲对照研究中，Re-Join®可以改善功能、膝关节疼痛、生活质量和软骨再生。这些结果，连同我们之前的临床前OA动物模型研究和I/IIa期临床试验，支持关节内注射脂肪组织衍生的MPCs 在治疗膝关节OA中具有广阔的治疗潜力。需要更多具有更大样本量和异质性MPC的研究，以进一步评估Re-Join®在OA患者中的疗效和安全性。

参考资料：Lu, L., Dai, C., Zhang, Z. et al. Treatment of knee osteoarthritis with intra-articular injection of autologous adipose-derived mesenchymal progenitor cells: a prospective, randomized, double-blind, active-controlled, phase IIb clinical trial. Stem Cell Res Ther 10, 143 (2019). https://doi.org/10.1186/s13287-019-1248-3

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