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间充质干细胞治疗肝硬化的疗效和安全性:长期生存率提升,肝功能明显改善

介绍

慢性肝病严重威胁全球公共卫生,全球每年约有200万人死于慢性肝病,其中近一半为肝硬化(LC)患者,其次是病毒性肝炎和肝癌患者。

LC是由各种病因的慢性肝病发展而来的,包括乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、饮酒(AC)、非酒精性脂肪性肝病和自身免疫性肝病。当病情进展不受控制时,这些病因累积成为LC,即慢性肝病的终末阶段,其特征是坏死性炎症和纤维化过程。

临床上,由于缺乏适用的治疗策略加上患者依从性差,大多数LC患者死于失代偿的LC及其并发症。肝移植是治疗肝癌的有效策略,但受限于昂贵的治疗费用以及免疫排斥、反复感染等安全问题的风险。因此,制定有效的肝癌治疗策略迫在眉睫。

间充质干细胞治疗肝硬化的疗效和安全性:长期生存率提升,肝功能明显改善

间充质干细胞 (MSC) 主要来源于早期发育的中胚层,广泛存在于真皮、滑液、骨膜、血液、胎盘、羊水、绒毛、肌肉、牙髓、乳汁、脐带和骨髓等多种机体组织中。MSC因具有高度的自我更新能力和多向分化潜能,在治疗各种组织损伤疾病方面已获得国际共识。与传统治疗方法相比,MSC移植疗法的优势包括免疫原性低、免疫调节、归巢到损伤部位、组织修复能力,以及伦理问题较少。

最近,大量动物研究证明了 MSC在治疗LC方面的有效性、安全性和可行性。更重要的是,临床试验显示,输注MSCs可以改善肝功能指标,且无明显不良反应。

此外,研究表明MSCs还可以改善肝癌并发症,如腹水、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎和肝功能衰竭。总之,MSC移植是肝癌治疗的一种潜在策略。

近期,赣南医学院第一附属医院干细胞临床转化分中心在国际期刊杂志”Stem Cell Res Ther“发表了间充质干细胞治疗肝硬化的疗效和安全性:系统评价与荟萃分析的文献综述,综述表明结果显示,间充质干细胞输注显著改善了肝硬化患者的肝功能,MELD评分降低,ALB水平升高。值得注意的是,纳入的研究均未报告显著的不良反应,这表明间充质干细胞治疗肝硬化是安全的。

在此,赣南医学院第一附属医院干细胞临床转化分中心筛选并提取了临床试验中有关MSCs治疗肝癌的数据,旨在通过系统评价和荟萃分析严格评估 MSC移植治疗肝癌的疗效和安全性。根据不同的治疗时间、细胞类型和细胞剂量进行亚组分析。总之,这些结果可能为MSC在LC治疗中的临床应用提供建议。

目的

虽然间充质干细胞治疗肝硬化的疗效和安全性已被多项研究证实,但目前间充质干细胞治疗肝硬化的临床病例较少,且研究结果缺乏一致性,本文旨在系统探讨间充质干细胞治疗肝硬化的疗效和安全性。

方法

数据来源包括PubMed/Medline、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library,时间范围从建库至2023年5月。文献采用PICOS原则进行筛选,然后进行文献质量评价,评估偏倚风险。最后提取各研究结局指标数据进行合并分析。评估的结局指标包括肝功能和不良事件。使用Review Manager 5.4进行统计学分析。

结果

共有11项临床试验符合入选标准。汇总分析结果表明间充质干细胞治疗肝硬化后,主要指标和次要指标均有所改善。根据使用随机效应模型的亚组分析,与对照组相比,间充质干细胞输注显著提高了2周、1个月、3个月和6个月的ALB水平,并显著降低了1个月、2个月和6个月的MELD评分。此外,肝动脉注射有利于改善MELD评分和ALB水平。重要的是,所有纳入的研究均未显示任何严重不良反应

详细结果

搜索结果

经过对4个数据库的系统搜索,我们共检索到2599篇文章,其中PubMed436篇,Embase 747篇,Web of Science1354篇,Cochrane Library62篇。筛选重复后,剩下1747篇文章。阅读标题摘要后,1172篇文章因没有相关主题而被排除,29篇文章是动物实验模型,204篇文章是先前的评论和荟萃分析,32项研究不是RCT,58篇文章不是以英文发表的,252篇可能符合条件的文章被纳入。然而,当查看全文时,216篇文章是没有全文和相关数据的会议摘要,25项研究是没有结果的临床试验注册中心。因此,我们的荟萃分析纳入了11篇文章。详细的筛选和纳入过程如图1所示。

图1:文献选择和纳入过程

研究特点

纳入的11项研究中,有2项研究分别招募了来自伊朗和韩国的患者。其余9项研究中有6项来自中国,3项来自埃及。所有研究均为随机对照试验。其中4项研究输注了脐带间充质干细胞(UC-MSCs),其余研究则输注了骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)。所有研究的样本量从10到111不等,发表于2011年至2023年。输注途径主要为静脉输注和肝动脉注射,总剂量从4×105到3.9×107细胞/kg不等。LC的病因主要是HBV/HCV。表1介绍了所纳入研究的详细特征。

纳入研究学习时段国家LC阶段设计年龄(岁)患者(慢性/慢性)细胞类型细胞剂量总剂量/公斤体重(平均50公斤/人)给药途径跟进主要观察指标信用证原因
Mohamadnejad 等人[ 23 ]2007.7–2010.8伊朗ND随机对照试验18–6511, 14骨髓间充质干细胞195×107个细胞3.9×107个细胞/千克手臂肘静脉3、12个月MELD 评分、Child–Pugh 评分、ALB、INR、AST、ALT、乙肝/丙肝
方等人[ 22 ]2013.5–2017.3中国ND随机对照试验18–7553, 50脐血干细胞(4.0–4.5)×108细胞,两次(1.6~1.8)×107个细胞/千克静脉2,4,8,12,24,36, 48周ALT、AST、ALB、TBIL、PT、MELD 核心、Child–Pugh 评分乙型肝炎
Suk 等人[ 26 ]2013.1–2015.11韩国Child–Pugh BC随机对照试验20–7018,18,19骨髓间充质干细胞5×107细胞/ml 10ml两次1×107个细胞/千克肝动脉3、6个月AST、ALT、TBIL、ALP、GGT、INR、MELD 核心、Child–Pugh 评分、ALB交流
Salama 等人[ 25 ]2010.6–2011.10埃及ND随机对照试验20–6020,20骨髓间充质干细胞1×106细胞/kg体重单次1×106细胞/千克静脉2周,1,3,6个月胆红素、ALB、PC、INR、AST、ALT、丙型肝炎病毒
El-Ansary 等人[ 21 ]ND埃及Child–Pugh C随机对照试验30–6010,15骨髓间充质干细胞1×106个细胞/公斤体重1×106细胞/千克静脉3.6个月ALB、TBIL、MELD 评分丙型肝炎病毒
彭等[ 24 ]2005.5–2009.6中国ND随机对照试验15–75105, 53骨髓间充质干细胞10毫升英国肝动脉1,2,3,4,12, 24,36,48周ALT、ALB、TBIL、PT、MELD 评分乙型肝炎
白等人[ 28 ]2009.3–2011.3中国Child–Pugh BC随机对照试验ND15, 32BM-跨国公司1.0–11.2 ×107细胞/毫升。10毫升/小时英国肝动脉1周,1,3,6,12,24个月总胆红素、白蛋白乙肝/丙肝
Amer 等人[ 27 ]2008.10–2009.6埃及Child–Pugh C随机对照试验45–6020,20骨髓间充质干细胞2×107个细胞,单次4×105细胞/千克肝动脉2周,1,2,4,6个月Child–Pugh评分、MELD评分丙型肝炎病毒
李等人[ 29 ]2010.11–2013.2中国ND随机对照试验18–7572, 36脐血干细胞ND英国ND3年、5年3年和 5 年SRND
石等人[ 30 ]2010.10–2017.10中国ND随机对照试验18–65111, 108脐血干细胞5×105个细胞/公斤体重5×105细胞/千克静脉2、4、8、12、24、48周、24、48、60、75个月OSR,无HCC SR乙型肝炎
张等人[ 31 ]ND中国ND随机对照试验25–6415, 30脐血干细胞5×105个细胞/公斤体重5×105细胞/千克静脉0、1、2、4、8、12、24、36、48周总胆红素、契尼、PTA、印度卢比乙型肝炎
表格1:间充质干细胞治疗肝硬化临床研究综述

荟萃分析

共纳入11篇符合条件的文章,采用随机效应模型和描述分析进行荟萃分析,以MELD评分和ALB为主要指标,ALT、AST、TBIL和INR为次要指标,评价MSC对LC的疗效,以不良事件(AE)为安全性指标。

主要指标

MELD评分

6项研究报告了MELD评分,MSC组174例患者,对照组232例患者,发现各研究的MELD评分尺度一致,因此选取WMD作为效果指标(图2)。六项研究的MELD评分显示出统计学上显着的效应大小(图2)。但为了探讨各种因素对MSCs治疗对MELD评分疗效的影响,对MELD评分进行了亚组分析。

图3:主要指标的森林图:MELD 评分的汇总结果
图2:主要指标的森林图:MELD 评分的汇总结果

ALB水平

7项研究报告了MSC组204例患者和对照组245例患者的ALB水平。由于研究间平均值差异较大。因此,采用随机效应模型作为效应指标(图3)。森林图结果显示,两组之间存在统计学上的显著差异(图3)。为了探讨各种因素对MSCs疗效的影响,进行了ALB水平的亚组分析(图4)。

图3:主要指标的森林图:敏感性分析前的ALB水平汇总结果
图3:主要指标的森林图:敏感性分析前的ALB水平汇总结果
图4:一级指标森林图:消除异质性后的ALB水平汇总结果
图4:一级指标森林图:消除异质性后的ALB水平汇总结果

终末期肝病模型亚组

终末期肝病模型的时间亚组

为了探讨MSC输注对输注后不同时间点MELD评分的影响,我们对MELD评分进行了时间亚组分析(图5)。汇总分析显示,与对照组相比,MSC组MELD评分显著降低。

图5:MELD评分的时间亚组
图5:MELD评分的时间亚组

终末期肝病模型给药途径亚组

纳入文献中MSC移植主要方式为静脉注射和肝动脉注射,汇总分析显示MSC组与对照组相比MELD评分明显降低(图6)。随机效应模型亚组分析显示,MSC组肝动脉途径MELD评分显著降低。然而,静脉亚组无统计学差异(图6)。

图6:MELD评分亚组森林图:森林图显示了MSCs与对照组在给药途径亚组中的效果
图6:MELD评分亚组森林图:森林图显示了MSCs与对照组在给药途径亚组中的效果

白蛋白水平亚组

白蛋白水平时间亚组

为了探讨MSC输注对输注后不同时间点ALB水平的影响,对ALB水平进行了时间亚组分析。汇总分析显示,与对照组相比,MSC组的ALB水平显著改善(图7)。 随机效应模型亚组分析显示,MSC组2周、1个月、3个月和6个月的ALB水平均显著升高。而两组间比较,1周和12个月均无统计学差异(图7)。

图7:ALB水平的时间亚组
图7:ALB水平的时间亚组

给药途径白蛋白水平亚组

纳入文献中,MSC移植主要方式包括静脉注射和肝动脉注射。汇总分析显示,与对照组相比,MSC组ALB水平显著升高(图8)。随机效应模型亚组分析显示,MSC组显著升高肝动脉途径ALB水平。然而,静脉亚组无统计学差异(图8)。

图8:ALB水平给药途径子组
图8:ALB水平给药途径子组

白蛋白水平疾病亚组原因

为了探讨不同病因对间充质干细胞疗效的影响。我们对ALB水平进行了病因亚组分析(图9)。数据显示,无论是HBV-HCV组,还是AC组,治疗组的ALB水平与对照组均无 统计学差异。发现两种病因之间存在显著的异质性(图9)。

图9:ALB水平疾病亚组原因
图9:ALB水平疾病亚组原因

白蛋白水平剂量亚组

为了探讨不同细胞剂量对间充质干细胞疗效的影响,我们对ALB水平进行了剂量亚组分析(图10)。根据注射的细胞总数,将研究分为两个等级:低剂量(1×106个细胞/千克)和高剂量(1.0×107–3.9×107个细胞/千克)。汇总分析显示,与对照组相比,MSC组ALB水平无显著升高。采用随机效应模型的亚组分析显示,低剂量亚组的ALB水平显著升高,但高剂量亚组的ALB水平没有显著升高(图10)。

图10:ALB水平的剂量亚组
图10:ALB水平的剂量亚组

次要指标

ALT水平

在本系统评价中,5项研究报告了MSC组157名患者和对照组220名患者的ALT水平。荟萃分析显示,两组之间的汇总效应大小不显著。我们进行了亚组分析以使结论更加准确。对于ALT水平的时间亚组,汇总分析显示ALT水平没有差异。同样,采用随机效应模型进行的亚组分析表明,2周、1 个月、3个月、12个月内均无显著差异。

AST水平

在本荟萃分析中,4项研究报告了MSC组98例患者和对照组100例患者的AST水平。森林图结果显示,两组之间没有统计学上显著差异。我们进行了亚组分析以使结论更加准确。对于AST水平的时间亚组,汇总分析显示两组之间没有差异。采用随机效应模型进行亚组分析,结果显示,两组在2周、1个月、3个月和6个月。

TBIL水平

6项研究报告了MSC组193名患者和对照组234名患者的TBIL水平。数据显示,两组之间没有统计学上显著差异。为了使结论更准确,我们进行了亚组分析。对于TBIL水平的时间亚组,汇总分析显示,与对照组相比,MSC组的TBIL水平显著降低。采用随机效应模型进行亚组分析显示,MSC组1个月、3个月和6个月的 TBIL水平均显著改善 。但两组间比较显示,1周,2周和12个月均未发现显著变化。

INR水平

3项研究报告了MSC组48名患者和对照组47名患者的INR水平。数据显示,两组之间无统计学显著差异。由于3项研究的随访时间点不一致,无法进行INR时间亚组分析。

不良事件评估

安全性应是MSCs治疗后的主要考虑因素。我们评估了治疗后出现的不良反应。严重不良反应很少见,最常见的情况是发烧,常规退烧药可缓解。

结论

研究结果显示间充质干细胞治疗肝硬化是有效且安全的,可改善肝硬化患者的肝功能(如MELD评分下降、ALB水平升高),对肝硬化并发症及肝细胞癌的发生有保护作用。虽然亚组分析结果可为临床治疗间充质干细胞的选择提供参考,但仍需大量高质量的随机对照试验验证。

参考资料:Lu W, Qu J, Yan L, Tang X, Wang X, Ye A, Zou Z, Li L, Ye J, Zhou L. Efficacy and safety of mesenchymal stem cell therapy in liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Stem Cell Res Ther. 2023 Oct 20;14(1):301. doi: 10.1186/s13287-023-03518-x. PMID: 37864199; PMCID: PMC10590028.

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