干细胞联合卵巢激活治疗:10例卵巢早衰患者中6例恢复月经,一年随访证实安全

作者：杭吉干细胞科技 医学编辑团队

• 内容声明：本文基于Research Square预印本平台发表的临床研究摘要及相关公开文献撰写，仅供科普参考，不构成任何临床诊疗建议。
• 利益相关声明：杭吉干细胞科技与本研究作者及机构无商业合作或利益关联。

核心速读：卵巢早衰（POF）是40岁以下女性发生的难逆性疾病，以闭经、低雌激素、高促性腺激素及卵泡发育障碍为特征，严重损害生育能力与身心健康。2026年，一项发表于Research Square的Ⅰ期临床试验，纳入10例POF患者，予单侧体外卵巢激活（IVA）联合局部华通氏胶间充质干细胞（WJ-MSC）注射，随访12个月^[1]。

结果显示：治疗耐受良好，无不良事件报告；8例完成随访者中6例恢复规律月经（P=0.002），卵泡刺激素（FSH）短期显著下降（3个月，P=0.024），更年期症状减轻（P=0.031），子宫内膜增厚。抗苗勒氏管激素（AMH）与雌二醇（E2）变化未达统计学意义。初步数据提示联合疗法有助于支持卵巢组织并激活残余卵泡活性，但疗效需更大规模、严格对照的队列研究验证。

干细胞联合卵巢激活治疗：10例卵巢早衰患者中6例恢复月经，一年随访证实安全

一、引言：卵巢早衰的治疗困境与再生医学的机遇

卵巢早衰（POF） ，亦称早发性卵巢功能不全（POI） ，是指女性40岁前出现卵巢功能衰退，表现为闭经、雌激素水平低落、促性腺激素反常升高及卵泡发育停滞。该病不仅剥夺患者的生育机会，更对心理认同与生活质量造成严重冲击。

其病因谱系宽泛，涉及遗传异常、自身免疫紊乱、医源性损伤（放化疗）及环境行为因素（吸烟、过量饮酒）。近年来，POI的发病率逐渐上升且呈现年轻化趋势。目前临床上主要采取对症治疗，尚无确切方法完全恢复卵巢功能。

常规激素替代疗法（HRT）虽可缓解低雌激素症状，但难以恢复自然排卵与妊娠，长期使用还存在子宫内膜病变、乳腺癌及血栓栓塞等风险。辅助生殖技术对卵泡耗竭者捉襟见肘，供卵或胚胎捐赠面临供源紧缺、伦理复杂等重重障碍。更关键的是，现有干预多聚焦全身激素水平的“补充”，却忽略了卵巢局部的组织病理改变——尤其是纤维化微环境对卵泡存活与发育的遏制。

再生医学的崛起为POF治疗打开了新窗口。间充质干细胞（MSCs） 因其多向分化潜能、免疫调节活性与组织修复能力备受瞩目。研究表明，MSCs可通过调控纤维化相关因子发挥抗纤维化效应，同时调节免疫微环境。

动物实验已证实，将脐带华通氏胶来源的间充质干细胞（WJ-MSC） 移植至化疗诱导的POF小鼠模型，可降低血清FSH、升高AMH、恢复排卵并促进血管生成。WJ-MSC因增殖能力强、免疫原性低、无致瘤性、采集无创且伦理争议少，被公认为理想的细胞源。

然而，单纯干细胞移植或许不足以激活长期休眠的原始卵泡。体外卵巢激活（IVA）技术通过取出一小部分卵巢组织，离体干预Hippo信号通路并调节PTEN/PI3K/AKT/FOXO3级联反应，可促进原始卵泡启动生长。鉴于WJ-MSC的抗纤维化、免疫调节作用与IVA的卵泡激活机制具有鲜明互补性，两者联合有望协同改善POF患者的卵巢功能（图2）。

二、材料与方法

2.1 研究设计

本研究为Ⅰ期临床试验，于2021年11月14日在伊朗临床试验注册中心注册（IRCT20211021052828N1），经吉兰医科大学伦理委员会批准（IR.GUMS.REC.1400.325）。2021年11月至2022年8月在拉什特市梅尔不孕症研究所筛选18例18~40岁POF患者，最终入组10例。

纳入标准：正常核型46，XX、双侧卵巢存在、子宫解剖正常、血清TSH正常、继发性闭经至少6个月、AMH＜0.42 ng/mL，且FSH水平至少间隔4~6周两次检测均＞25 IU/L，和/或既往因卵巢低反应导致ART失败。

排除标准：甲状腺功能异常、既往免疫系统疾病史、1/2型糖尿病、心脏病、肝病、肾病、广泛性子宫内膜异位症、哺乳期、生殖系统或乳腺疾病；癌症、严重精神障碍、35岁以上吸烟、未控制的高血压及不规律使用激素类药物。

2.2 干细胞制备与质控

脐带组织取自签署知情同意的捐献者，经筛查确认HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、弓形虫及剖宫产RPR检测均为阴性。

WJ-MSC分离扩增在GMP条件下进行：脐带标本用DPBS冲洗三次，去除血管后解剖华通氏胶成约2~3mm碎片，用0.5U/mL IV型胶原酶在37°C消化1小时，酶解后400×g离心5分钟，沉淀重悬于含10%FBS的DMEM中培养。

第3代经流式鉴定阳性标志物CD105、CD73、CD90及阴性造血标志物CD45、CD34以确认MSC表型。放行前严格完成全套质控：无菌检测、支原体检测、内毒素检测、革兰氏染色、核型分析和细胞活力评估。

2.3 手术操作与治疗方案

所有患者接受IVA技术：通过腹腔镜切除左侧卵巢皮质1×1cm组织块，切成约1×1mm小碎片，经导管移植到相应卵巢并缝合固定。同时，在P3代时将10×10⁶个WJ-MSC与碎片一起注入左侧卵巢；右侧卵巢仅作为注射部位的假手术对照（用于安全性评估）。

移植后随访长达12个月，监测时间点涵盖治疗后24小时内、1周、2周、1个月、3个月、6个月和12个月。

2.4 研究终点

主要终点：（1）治疗后各时间点监测潜在副作用；（2）12个月随访期内月经恢复情况。

次要终点：（1）治疗后第3个月和第6个月血清AMH、FSH、E2水平变化及子宫内膜厚度；（2）12个月内更年期症状控制情况。

三、结果

3.1 患者特征

共有10例患者符合纳入和排除标准参与研究，其中2例患者拒绝继续治疗。接受MSC治疗时的中位年龄为65.5个月（范围：2–204），中位体重为27.0 kg（范围：5–56）。6例中有5例存在合并症。表1总结了参与者的基本人口统计学和临床特征。

3.2 主要结果：安全性与月经恢复

安全性（达标） ：治疗在短期及长达12个月的随访中均展现出极佳的安全性，所有受试者均未出现任何与治疗相关的不良事件、临床意义副作用或延迟并发症。

月经恢复（主要疗效阳性） ：在8例患者中，6例在12个月随访期内持续保持规律月经，较基线有统计学意义的显著改善（P = 0.002）。值得注意的是，随访期间有4例患者接受了IVF，但本研究未报告妊娠率及活产率（因主要目的非生育结局）(图4）。

3.3 次要结果：激素水平、子宫内膜与更年期症状

抗苗勒氏管激素（AMH）：治疗前与治疗后3个月、6个月相比，无显著差异（P=0.217），即卵巢储备标志物未出现统计学变化（图5）。

卵泡刺激素（FSH）：整体不同时间点均值无显著差异（P= 0.119）。但事后两两比较显示：治疗前与治疗后3个月有显著差异（P=0.024，提示短期下降），而与治疗后6个月无显著差异（P= 0.346，提示效果未持续）。

血清LH水平：不同时间点均值有显著差异（P=0.013），且基线与治疗后3个月、6个月均存在显著差异（图7）。

血清雌二醇水平：不同时间点均值无显著差异（P=0.119），且治疗前与治疗后3个月、6个月两两比较均无显著差异（图8）。

子宫内膜厚度：在基线以及治疗后3个月和6个月时，通过经阴道超声检查评估子宫内膜厚度。统计分析显示，三个评估时间点的平均子宫内膜厚度均显著增加（P = 0.007）（图10）。观察到的子宫内膜厚度增加表明子宫内膜再生改善，并且与卵巢激素活性的恢复相一致，后者表现为规律月经周期的恢复。这些发现提示，该干预措施可能有助于子宫内膜功能的恢复和生殖内分泌功能的正常化（图8）。

更年期症状：在整个随访期间，对更年期症状（包括潮热、失眠、情绪障碍、阴道干涩和性欲减退）进行了评估。6名患者的这些症状总体严重程度显著降低，并在 6 个月的随访期内保持稳定（P=0.031）（图
9）。这些结果表明，治疗后更年期症状得到持续改善。如前所述，干预后持续进行了一年的症状评估。然而，为了确保数据呈现的一致性并便于比较所有结果指标，图表分析仅纳入了最初六个月的结果（图9）。

指标	结果	统计学意义
AMH	治疗前与治疗后3个月、6个月无显著差异	P=0.217
FSH	整体无显著差异；3个月时短期显著下降	整体P=0.119；3个月P=0.024
LH	不同时间点均值有显著差异	P=0.013
E2	无显著差异	P=0.119
子宫内膜厚度	三个评估时间点均显著增加	P=0.007
更年期症状	总体严重程度显著降低，6个月随访期内保持稳定	P=0.031

数据呈现说明：尽管安全性和症状评估实际随访了长达一年，但为了统一对比所有指标，图表的统计分析数据仅纳入了最初6个月的结果（月经恢复除外，其评估了12个月）。

一句话总结：该疗法安全性良好，能显著恢复月经周期、增加内膜厚度并改善更年期症状，但对AMH、E2无显著影响，FSH仅有短期（3个月）改善而6个月时失效，提示对卵巢储备功能的深层改善有限。

四、讨论

4.1 联合治疗的科学原理

本研究的联合治疗策略（IVA+WJ-MSC）基于POF的多因素病理特征（卵泡耗竭、纤维化、颗粒细胞功能障碍）。一方面，IVA可通过调节Hippo信号通路重新激活卵巢内残留的休眠卵泡；另一方面，由于单纯激活纤维化卵巢内的休眠卵泡效果有限，因此联合了WJ-MSC。

其核心协同机制在于干细胞的旁分泌效应——通过分泌生物活性因子来改善受损的卵巢微环境（抗纤维化、促血管生成、调节免疫），为激活的卵泡提供存活和生长的支持。

4.2 安全性与月经恢复的意义

安全性方面：本研究最重要的成果是证实了极佳的安全性。在长达一年的随访中，未观察到移植物抗宿主病（GvHD）、肿瘤发生或严重免疫事件，这与WJ-MSCs低免疫原性及其固有的免疫调节/抗炎特性相符，支持了异体移植的可行性。

月经恢复方面：讨论认为这是卵巢部分恢复最可靠的指标。研究中6/8的患者在为期一年的随访中恢复了规律月经，且更年期症状改善持续长达一年，子宫内膜厚度也接近生理正常值。这一结果与既往骨髓间充质干细胞、脂肪干细胞治疗POF的临床研究结论一致。

4.3 激素指标结果的解释

针对激素指标中出现的非显著性或矛盾性数据，研究从以下维度进行了解释：

• FSH：尽管整体各时间点无显著差异，但恢复月经的患者呈进行性下降。群体统计不显著是因为一名患者在6个月时FSH异常升高严重影响了小样本的平均值，凸显了严格筛选患者（病程和亚型）的重要性。
• E2和LH：E2虽无持续显著差异，但3个月时有早期改善迹象；而LH水平较基线显著降低并持续至6个月，被解读为 “内分泌反应性改善的早期指标” 。
• AMH：未出现统计学显著变化。这是因为AMH本质上是卵巢 “储备”总量指标而非“功能恢复”标志，在严重卵巢储备下降的患者中，轻微的波动不代表排卵功能或卵母细胞质量的真正改善。

4.4 核心局限性

研究团队坦承了本研究的局限：样本量小导致的统计效能不足、缺乏对照组（无法归因因果关系）、以及随访时间有限。绝大多数激素未达显著差异，主要归因于样本量有限。研究建议未来需调整细胞剂量或给药频率，并在更大规模、随访更长的随机对照试验中加以验证。

五、结论与展望

本项Ⅰ期临床试验提供的初步证据表明，华通氏胶间充质干细胞移植联合体外卵巢激活，对卵巢早衰患者而言是一种安全且可能有效的治疗方法。研究期间未发生治疗相关不良事件，支持该疗法的安全性与耐受性。相当比例受试者恢复规律月经周期，更年期症状缓解，内分泌指标与子宫内膜厚度均有改善。

尽管AMH与E2水平变化未达统计学意义，但观察到的方向性变化可能反映微妙的生物活性，提示潜在治疗效果值得进一步探究。总体而言，这些发现支持以下假设：将再生细胞疗法与卵巢激活策略相结合，可能增强卵巢功能，为POF/POI女性提供一条新的治疗途径。

未来需优化治疗方案以改善临床疗效，包括完善患者选择标准、调整WJ-MSC剂量与给药时间、规范IVA手术流程。此外，开展更大规模、多中心、更长随访期的随机对照试验，对于验证疗效、评估生殖结局和确定长期安全性至关重要。

六、国内相关临床进展

近年来，我国在干细胞治疗卵巢早衰领域也取得了重要进展：

武汉同济医院：2026年7月，华中科技大学同济医学院附属同济医院完成国内首例获得国家药监局IND批准的脐带间充质干细胞治疗卵巢早衰临床研究。38岁患者罗慧接受治疗后，卵巢衰老症状得到缓解，复查各项指标良好。相关成果发表于 《自然·衰老》（Nature Aging） 等国际顶级期刊。

南京鼓楼医院：南京医科大学南京鼓楼医院发表了一项重磅研究成果，证实脐带间充质干细胞可改善卵巢功能不全（POI）女性在试管婴儿（IVF）或卵胞浆内单精子注射（ICSI）治疗过程中的卵巢功能。该研究纳入71例POI患者（43例UC-MSC组，28例对照组），结果显示UC-MSC组窦卵泡计数（AFC）显著高于对照组（3.86 ± 2.93 vs. 2.39 ± 1.66, p=0.019），获卵数也显著增加（1.88 ± 1.00 vs. 1.39 ± 1.13, p=0.034）。该成果发表于国际权威期刊 《Stem Cell Research & Therapy》 。

博品生物与北医三院：博品生物与北京大学第三医院合作申报的“评价同种异体脂肪间充质干细胞（hADSCs）治疗早发性卵巢功能不全的安全性、耐受性以及临床有效性的临床研究”项目，已成功通过国家卫健委备案，由中国工程院院士乔杰担任主要研究者（PI）。其作用机制利用干细胞的旁分泌效应与免疫调节功能，旨在实现抑制卵巢颗粒细胞凋亡、改善卵巢局部微环境、促进血管生成等三重修复目标。

常见问题解答（FAQ）

参考资料

[1] Research Square. Wharton’s jelly mesenchymal stem cell transplantation combined with in vitro activation in premature ovarian failure patients: a phase I clinical trial. 2026. https://www.researchsquare.com/article/rs-10330446/v1

[2] 干细胞治疗早发性卵巢功能不全临床研究进展[J]. 浙江大学学报(医学版), 2025(6): 754-763.

[3] 刘艳艳, 马园园, 黄向华, 张敬坤. 不同来源间充质干细胞治疗卵巢早衰的机制[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(13): 2764-2773.

[4] 武汉同济医院：脐带间充质干细胞治疗卵巢早衰有潜力. 人民日报健康客户端, 2026-07-23.

[5] 博品生物与北医三院合作开展评价同种异体脂肪间充质干细胞治疗早发性卵巢功能不全的临床研究项目正式启动. 2026-06-15.

[6] Transplantation of UC-MSCs in ovary improves ovarian function and intermediate outcomes in IVF/ICSI cycles of POI patients: a clinical cohort study[J]. Stem Cell Research & Therapy, 2025.

[7] 脐带间充质干细胞治疗造血干细胞移植术后卵巢早衰的研究进展[J]. 中华细胞与干细胞杂志, 2025.

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