利用异体脂肪间充质干细胞治疗肝硬化的一例病例报告

描述：异体脂肪间充质干细胞（AT-MSC）治疗肝硬化取得新进展：69岁男性患者接受4次静脉输注共1.6亿个活细胞后，肝酶恢复正常，症状显著改善，未报告不良事件。本文系统解析间充质干细胞治疗肝硬化的细胞替代、旁分泌与免疫调节机制，探讨其作为肝移植替代疗法的潜力与挑战，附常见问题解答。

利用异体脂肪间充质干细胞治疗肝硬化的一例病例报告

终末期肝硬化和慢性肝衰竭是危及生命且不可逆的疾病，其特征是肝细胞功能障碍、纤维化和再生能力受损。尽管肝移植是一种有效的治疗方法，但由于供体稀缺、排异风险和高昂的费用，往往难以获得，因此迫切需要新的治疗方法。

在这方面，再生医学已成为一种很有前景的治疗途径，其中基于细胞的疗法为肝脏再生提供了新的契机。细胞移植被认为是一种创伤更小、成本效益可能更高的方法，旨在促进肝脏再生并恢复肝脏的结构和功能。虽然分离的肝细胞已被用于细胞移植，但其数量有限、体外长期存活率低以及冷冻保存后功能下降等问题限制了其临床应用。

为了克服这些局限性，人们研究了间充质干细胞（MSCs）的替代来源。其中脂肪组织来源的MSC（AT-MSC）因其高增殖能力和分化为肝细胞样细胞的能力而成为潜在的细胞来源。研究表明，脂肪间充质干细胞在特定生长因子和化学试剂的刺激下可分化为肝细胞样细胞。尽管有证据支持自体间充质干细胞疗法的安全性和有效性，但异体AT-MSCs治疗肝硬化的临床数据仍然有限。

在此背景下，近日，Research Square发表了一项名为“利用异体脂肪间充质干细胞进行肝硬化再生治疗：病例报告”的研究^[1]。本病例报告详细描述了一例69岁患有慢性肝硬化和门静脉高压的男性患者，该患者接受了异体AT-MSC的再生治疗方案，为脂肪间充质干细胞治疗肝硬化提供了重要的临床证据。

一、病例报告：患者背景与治疗方案

1.1 患者基本情况

该患者为69岁男性，核心健康背景为慢性肝硬化失代偿期向代偿边界状态过渡，病理生理核心是门静脉高压及其引发的多系统并发症。自2012年确诊肝硬化以来，病程已12年；2022年出现的Ⅱ级食管静脉曲张并接受内镜下套扎术，是门脉高压进展的关键节点。

尽管就诊时无活动性出血、腹水或肝性脑病等急性失代偿表现，但腹胀、双下肢水肿及脾功能亢进的临床征象，结合2024年6月29日超声所示“肝脏萎缩、回声粗糙、边缘波浪状”的结构改变，提示肝纤维化已十分显著；同时门静脉管径正常且未见腹水，反映当前处于“高压但未失代偿”的脆性平衡。

2024年10月5日的基线实验室检查显示：血红蛋白15.4g/dL、血小板29.6万/mm³，均在正常范围；血清肌酐1.10mg/dL、血尿素氮27.39mg/dL，提示肾灌注尚可。但肝功能指标出现关键异常：血清谷草转氨酶（SGOT）94.6U/L，血清谷丙转氨酶（SGPT）32.9U/L，二者比值约2.9，显著倒置，常提示酒精性或活动性肝纤维化。凝血酶原时间/国际标准化比值（PT/INR）延长至1.71，直接反映肝脏合成功能受损；血清钠127.8mmol/L为稀释性低钠血症，属预后不良独立危险因素。

1.2 脂肪间充质干细胞的制备与治疗方案

脂肪组织来源间充质干细胞（AT-MSCs）的制备始于供体筛选与组织采集。从健康志愿者获取知情同意后，在手术室无菌条件下通过抽脂术采集约100mL脂肪组织。供体需经严格传染病筛查（包括HIV、巨细胞病毒、EB病毒、甲型、乙型、丙型肝炎、梅毒及衣原体），确保阴性。

脂肪组织经Ⅰ型胶原酶在37°C间歇混匀孵育消化，离心分离出基质血管组分（SVF），并用裂解缓冲液去除红细胞，洗涤沉淀后重悬为单细胞悬液。将单细胞悬液接种于含胎牛血清和抗生素的DMEM/F12培养基中，在37°C、5%CO₂湿润环境下培养，通过贴壁筛选获得间充质干细胞，并扩增传代至第三代（P3），作为终制剂供临床使用。

治疗方案：采用静脉途径给药，确保全身生物利用度并促进脂肪来源间充质干细胞有效靶向肝损伤区域。整个治疗方案共制备了1.6亿个活性间充质干细胞。初始剂量为5000万个细胞，分别于2024年6月、7月和10月进行，随后于2025年12月进行1000万个细胞的加强输注。输注过程顺利，患者在整个过程中血流动力学稳定，未报告任何即刻或延迟不良事件。

二、治疗结果：临床症状与生化指标的双重改善

2.1 临床改善

该患者接受了为期一年的治疗，每月进行一次定期监测，包括临床评估和实验室检查。临床评估主要关注疲劳程度、精力水平、食欲和整体健康状况，而生化分析则主要关注胆红素水平，因为胆红素水平对肝病的进展和预后至关重要。

在整个治疗期间，患者报告症状持续改善。在最初的两周内，她观察到疲劳感减轻、食欲增强、精力充沛，这使她能够更积极地参与日常生活。2025年12月6日，SGOT（17.4U/L）和SGPT（10.2U/L）水平恢复正常，她表示与治疗前相比，感觉“轻松多了，也更有活力了”。此外，在整个治疗和观察期间未发现任何不良事件或并发症，这凸显了该疗法的安全性和有效性

2.2 生化指标稳定

干细胞治疗方案结束后，患者临床病情稳定，整体健康状况有所改善。随访评估期间，未出现新的消化道出血、腹水或肝性脑病。实验室指标保持稳定，未见进一步下降，也未发现与门静脉高压相关的并发症进展。虽然随访影像学检查仍显示肝硬化的形态学特征，但未见提示疾病进展的放射学征象。

该病例不仅表明静脉注射间充质干细胞和外泌体疗法在逆转高胆红素血症和改善晚期肝硬化患者临床状况方面具有潜力，也凸显了其作为部分患者肝移植可行替代方案的可能性。

三、间充质干细胞治疗肝硬化的潜在机制

间充质干细胞治疗肝硬化的潜在治疗机制虽然尚未完全阐明，但目前已涉及多个层面的复杂调控，可归纳为以下四个方面：

3.1 细胞替代与直接促再生作用

MSCs可通过分化为肝细胞样细胞（在体外和体内均得到证实）或与原有肝细胞融合，直接参与肝脏实质的修复。同时，MSCs还能通过旁分泌增殖作用，释放生长因子、细胞因子和趋化因子等营养因子，直接促进受损肝细胞的增殖与再生。

3.2 抗纤维化与调控肝星状细胞

MSCs分泌的多种营养因子（如白细胞介素-10、肝细胞生长因子、转化生长因子-β3和肿瘤坏死因子α）能够有效抑制肝星状细胞的增殖，并减少胶原蛋白的合成，从而直接对抗肝纤维化的进程。临床研究证实，MSC可改善酒精性肝硬化患者Child-Pugh评分（下降2-3分）及白蛋白水平（提升15%-20%）。

3.3 免疫调节与微环境重塑

MSCs具有强大的免疫调节能力，能够迁移至组织损伤部位，并表达多种可溶性因子，包括一氧化氮、前列腺素E2、吲哚胺2,3-双加氧酶、白细胞介素-6、白细胞介素-10和人类白细胞抗原G。这些可溶性因子在调节多种免疫细胞（如巨噬细胞、淋巴细胞）的增殖和功能方面发挥关键作用，并已被证实能够诱导调节性T细胞的产生，从而恢复肝脏的免疫豁免状态。

3.4 综合旁分泌效应改善损伤微环境

除了上述特异性作用，MSCs产生的营养因子还能从整体上减轻受损组织的炎症反应、细胞凋亡和纤维化，同时促进血管生成和组织再生，为肝脏修复创造有利的微环境。文献特别指出，与骨髓细胞或肝星状细胞相比，MSCs在肝脏再生方面的作用机制更为明确，且其调控对象不仅限于肝细胞，还包括巨噬细胞、肝星状细胞和淋巴细胞等非实质细胞。

四、讨论与展望：从病例报告到临床转化

4.1 安全性：一项令人安心的发现

研究认为，单次输注5000万个同种异体AT-MSC在该患者中是安全且耐受性良好的，未观察到明显不良反应，且与既往研究一致。异体MSC移植后临床症状改善可持续长达2年。异体脂肪间充质干细胞治疗肝硬化在安全性方面已积累初步证据。

4.2 疗效与局限性

虽然当前结果令人鼓舞（表现为症状改善、肝功能稳定、炎症指标下降及预后评分降低），但作者也明确指出，必须谨慎解读，因为该结论基于单一病例，存在固有局限性。间充质干细胞治疗肝硬化的疗效仍需更大规模研究验证。

4.3 未来方向

干细胞治疗肝硬化的临床转化仍面临核心挑战：

一是MSCs在体内能否以临床有效且稳定的速率分化为功能性肝细胞尚不明确，动物研究中转分化效率极低；

二是在患者体内精准区分移植来源的“新生”肝细胞与宿主原有肝细胞，仍属技术难题。

未来临床试验需在以下关键维度上形成共识：最佳细胞类型、治疗时间窗、输注剂量、给药途径及疗程频次。此外，移植细胞的体内存活时间是决定疗效持续性的关键因素，亟需引入超顺磁性氧化铁纳米颗粒标记或报告基因示踪等先进影像技术，以实现对输注细胞体内命运的动态、无创监测。

五、常见问题解答（FAQ）

参考资料

[1] Sivakumar Allur Subramanian, Deven Patel. Regenerative Treatment of Liver Cirrhosis Using Allogeneic Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells: A Case Report, 26 June 2026, PREPRINT (Version 1) available at Research Square. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-10079837/v1

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