干细胞治疗缺血性卒中：13项RCT荟萃分析证实安全且显著改善长期功能预后

作者：杭吉干细胞科技医学编辑团队

本文由具有生物医学背景的编辑团队撰写，内容基于已发表的同行评审研究及公开临床试验数据，仅供科普参考。

描述：2025年《Scientific Reports》发表日本团队系统评价与荟萃分析：纳入13项RCT共872例患者，干细胞治疗卒中后365天mRS 0-1比例提升74%（RR=1.74，p=0.020），90天mRS 0-2比例显著改善（RR=1.31，p=0.044），严重不良事件和死亡率无差异。本文系统解读干细胞治疗缺血性卒中的长期疗效数据、安全性及临床意义，附常见问题解答。

干细胞治疗缺血性卒中：13项RCT荟萃分析证实安全且显著改善长期功能预后

尽管卒中治疗已取得显著进展，它仍是全球第二大死因。急性缺血性卒中的治疗选择有所扩大，包括使用机械取栓术和全身性组织型纤溶酶原激活剂（tPA）。然而，每年仍有330万人死于缺血性卒中，且因缺血性卒中相关的死亡和残疾，每年损失超过6300万年的健康寿命，这凸显了对新型疗法的需求。

自20世纪90年代以来，干细胞治疗缺血性卒中作为潜在治疗手段日益受到关注。目前主要使用间充质干细胞、骨髓单个核细胞和骨髓祖细胞，这些细胞可产生免疫调节、抗炎和神经再生等作用。尽管其安全性已在临床试验中得到证实，但干细胞治疗卒中的疗效仍不确定。近期荟萃分析结果不一：其中一项显示神经功能缺损无显著差异，而其他则显示NIHSS、mRS或BI评分有所改善。

为解决这些问题，近日《Scientific Reports》发表了一项来自日本的系统评价和荟萃分析^[1]。综述共有13项研究符合纳入标准，共包含872例患者（男性519例，女性353例），以评估干细胞治疗急性和亚急性缺血性卒中的长期疗效和安全性。

一、研究背景：卒中治疗的未满足需求

尽管急性缺血性卒中的再灌注治疗取得了显著进展，但全球每年仍有330万人死于缺血性卒中，超过6300万年的健康寿命因卒中相关死亡和残疾而损失。这一沉重负担凸显了对新型疗法的迫切需求。

干细胞治疗缺血性卒中自20世纪90年代以来日益受到关注。目前主要使用的细胞类型包括间充质干细胞（MSC）、骨髓单个核细胞（BMMNC）和骨髓祖细胞，这些细胞通过免疫调节、抗炎和神经再生等多重机制发挥作用。然而，由于研究设计的异质性以及干细胞给药和功能评估时间的不一致，干细胞治疗卒中的疗效在既往研究中存在争议。

二、研究方法：13项RCT的系统评价与荟萃分析

本项系统评价和荟萃分析遵循PRISMA指南，在PROSPERO注册（CRD42024503763）。研究者检索了五个数据库，纳入发病1个月内接受干细胞移植的急性或亚急性缺血性卒中患者的随机对照试验（RCT）。

筛选结果和符合条件的试验：通过文献检索共检索到10,067篇文献，并对其进行筛选（图1）。在60项符合摘要初步筛选条件的试验中，仅有50篇全文可供查阅，以评估其是否符合纳入标准。

最终纳入13项RCT，共872例患者（男性519例，女性353例）。试验在欧洲（3项）、北美（2项）、亚洲（7项）及欧美联合（1项）开展，从I/II期到III期不等，每项试验纳入11至206名受试者。对照组接受标准治疗（康复治疗，伴或不伴安慰剂），试验组采用自体或异体干细胞（表1）。

主要终点为改良Rankin量表（mRS）评分，在治疗后第90天、第180天和第365天进行评估。次要终点包括NIHSS评分、Barthel指数（BI）、严重不良事件和全因死亡率。

三、主要终点：mRS评分的长期获益

mRS 0-1（完全至近乎完全恢复）

在mRS 0-1分所代表的“完全至近乎完全恢复”这一严格终点上，细胞治疗组与对照组在早期和中期的差异并不突出。第90天时，两组事件数分别为36/322与27/257（图2a）；第180天时为19/132与15/121（图2b），这两个时间点的绝对数量差距甚微，尚未显示出明确的治疗优势。然而，随访至第365天时，治疗组的优势骤然显现，达到45/195，远高于对照组的23/179（图2c），提示干细胞治疗对于促使患者回归完全正常生活状态（mRS 0-1）的积极作用并非立竿见影，而是需要经过长达一年的修复周期才得以充分体现。

这一结果提示，干细胞治疗卒中对促使患者回归完全正常生活状态的积极作用并非立竿见影，而是需要经过长达一年的修复周期才得以充分体现。

mRS 0-2（生活基本独立）

在mRS 0-2分所衡量的“生活基本独立”这一更具临床普遍意义的功能终点上，细胞治疗组在所有三个随访时间点均持续保持优势：

• 第90天：治疗组105/322 vs 对照组67/257（RR = 1.31，95% CI: 1.01–1.70；p = 0.044；I² = 0%）
• 第180天：治疗组36/122 vs 对照组29/111（差距略有收窄）
• 第365天：治疗组87/195 vs 对照组61/179（差距再次拉开）

这组数据表明，干细胞治疗卒中在改善患者基本自理能力方面疗效启动更早（早在第90天即有明确信号），且具有较好的持续性。

四、次要终点：NIHSS与Barthel指数

在次要终点方面，第90天时，细胞治疗组与对照组的NIHSS评分无差异（图3a）。第180天时，细胞治疗组的NIHSS评分显著降低（图3b）。第365天时，两组间的NIHSS评分无差异（图3c）。第90天时，细胞治疗组与对照组的BI评分无差异（图3d）。第180天时同样无差异（图3e），第365天时亦无差异（图3f）。

五、安全性：严重不良事件与死亡率无差异

本项荟萃分析确认了干细胞治疗卒中的良好安全性：

• 严重不良事件：细胞治疗组330例中119例发生，对照组279例中114例发生（无显著差异）
• 全因死亡：细胞治疗组428例中34例死亡，对照组388例中56例死亡（无显著差异）
• 常见严重不良事件为癫痫、胃肠道疾病和心脏疾病

干细胞治疗急性和亚急性缺血性卒中在发病1个月内给药是安全的，不增加严重不良事件或死亡风险。

六、讨论：干细胞疗法“延迟但稳健”的修复机制

研究设计上有哪些关键改进，让本次疗效结果更具临床说服力？

讨论指出，本研究通过两个层面的革新，将焦点从“统计学意义”转向“临床意义”：

终点指标的升级：既往研究多关注NIHSS评分的小幅改善或mRS评分的均值降低，临床价值模糊。本研究直接分析mRS0–1（完全独立）和mRS0–2（基本自理）的患者比例，这是衡量卒中后自主生活能力的“硬终点”，对患者和临床决策更具指导意义。

分析策略的同质化：针对既往研究评估时间不统一、治疗时间窗过宽的问题，本研究做了两件事：一是将疗效评估统一到第90天、180天和1年三个时间点；二是仅纳入发病1个月内接受治疗的患者，最大程度减少了时机混杂带来的异质性，提高了结果的准确性和一致性。

干细胞疗法在中风功能结局上展现的获益，为何呈现“短期不稳、长期趋稳”的特点？

讨论认为，短期与长期结果并不矛盾，而是共同描绘了干细胞疗法“缓慢但稳健”的修复过程，并强调长期获益的机制与静脉给药的即时效应不同。

（短期）第90天：干细胞组在mRS0–2（生活可基本自理）的比例上显著优于对照组，显示出短期改善功能独立性的潜力。但在mRS0–1（几乎完全独立）这一更严格的标准上，两组无显著差异。此外，关于mRS 0–2的结果，主要分析与敏感性分析并不一致，提示短期疗效的稳健性有限。

（长期）第365天：干细胞疗法在mRS 0–1上表现出显著且一致的改善，主要与敏感性分析结果吻合。在mRS 0–2上也观察到了有利趋势，尽管未达统计学意义。讨论强调，1年时的获益更为持久和可靠，说明干细胞疗法的价值主要体现在长期功能恢复上。

对长期机制的深入阐释

讨论认为，短期改善不能完全归因于注射的即时神经保护作用，长期的复杂修复机制才是关键。

• 延迟的神经修复与再生：干细胞可能通过促进神经元、轴突再生，重组突触连接，修复受损神经环路来发挥作用，这些过程需要时间。
• 旁分泌效应：细胞分泌的因子在急性期可减轻炎症、抑制细胞死亡，并为长期组织修复和再生提供支持。
• 促血管生成：干细胞疗法的促血管生成潜力，对卒中后的长期功能恢复至关重要。
• 免疫调节：通过调节卒中后免疫反应、抑制慢性炎症，为持续的神经功能恢复创造有利环境。

本研究相较于既往证据，有哪些核心优势和局限？对未来研究和临床转化有何启示？

优势与创新点：

• 聚焦临床意义更明确的终点：不同于既往研究关注NIHSS评分或mRS均值差异，本研究直接分析mRS0–1与0–2的比例，这更能反映患者的功能独立性，临床转化价值更高。
• 减少异质性：统一了结局评估时间（第90天、180天、1年），并严格限定纳入发病1个月内接受治疗的患者，最小化了治疗时机不同带来的混杂，结果更准确。
• 证据更新：纳入了最新的大规模随机对照试验，提供了目前较全面的安全性和有效性证据。

局限性与未来方向：

• 研究数量和普适性：可用研究数量有限，影响了结论的稳健性。
• 残余异质性：无法完全消除，如卒中类型、细胞种类、给药途径和剂量差异较大，且因样本量不足无法进行细胞类型的亚组分析。
• 临床转化建议：鉴于1年预后的显著改善，讨论建议开展以1年功能结局为主要终点的大规模临床试验，以推动干细胞疗法成为急性和亚急性缺血性中风的标准治疗。特别提出，在目前卒中发病24小时后缺乏统一治疗标准的背景下，干细胞疗法有望填补这一空白，成为发病1个月内的标准方案。此外，探索其与现有疗法（如溶栓、取栓、他汀）的协同效应也是重要方向。

七、常见问题解答（FAQ）

参考资料：

1. Osanai T, Takamiya S, Morii Y, et al. Efficacy and safety of stem cell therapy for acute and subacute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2025;15:21214.
2. Takamiya S, Morii Y, Osanai T, et al. Cost-effectiveness of stem cell therapy versus standard of care for acute and subacute ischemic stroke. PLoS One. 2026;21(5):e0349756.

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