遗传性小脑共济失调（Hereditary Cerebellar Ataxia, HCA）是一组以进行性运动功能障碍为核心特征的神经退行性疾病，目前尚无任何能够改变病程的根治手段。弗里德赖希共济失调（FRDA）与脊髓小脑性共济失调（SCA）是其最常见的两种亚型。
近年来，间充质干细胞（MSC）疗法因其旁分泌效应、免疫调节及神经保护特性，正成为神经修复领域的研究热点。然而，这类疗法在HCA中的临床应用仍处于早期探索阶段，缺乏系统性的安全性与疗效评估数据。
干细胞治疗遗传性小脑共济失调：自体干细胞鞘内注射安全性与初步疗效解读
2026年7月10日，国际知名期刊 《Stem Cell Research & Therapy》 （Volume 17, article number 249）正式发表了一项由伊朗马什哈德医科大学团队完成的I/IIa期临床试验。该研究系统评估了自体骨髓间充质干细胞（BM-MSC）单次鞘内注射治疗HCA的安全性与初步疗效[1]。
本文基于该试验的完整数据，对研究设计、核心结果、临床局限性及转化意义进行深度解读，旨在帮助患者、家属及临床医生更科学地理解这一前沿疗法的真实面貌。
重要提示：本文仅为医学前沿信息与学术观点分享，不构成任何临床诊断或治疗建议。所有医疗决策都应在专业医生指导下，结合患者个体情况作出。
一、核心事实速览：研究关键数据一览
二、研究背景：为什么HCA需要新的治疗策略？
2.1 什么是遗传性小脑共济失调（HCA）？
遗传性小脑共济失调是一组高度异质性的遗传性疾病，以进行性步态障碍、肢体共济失调、构音障碍和眼球运动异常为核心临床表现。
- 弗里德赖希共济失调（FRDA） ：最常见的常染色体隐性遗传亚型，由FXN基因第一内含子GAA重复扩增导致弗拉塔辛蛋白缺乏，进而引发线粒体铁稳态失衡、自由基过度产生及氧化应激损伤。
- 脊髓小脑性共济失调（SCA） ：以常染色体显性遗传为主，目前已发现超过30种临床和遗传学亚型，SCA1和SCA2是最常见的类型。
目前，尚无任何疗法能够改变HCA的疾病进展。现有治疗以对症支持与康复训练为主，患者运动功能呈进行性恶化，最终严重影响生活质量。
2.2 为什么MSC疗法可能有效？
尽管HCA在遗传学上高度异质，但小脑神经元丢失的最终通路存在重叠，包括线粒体功能障碍、氧化应激、兴奋性毒性及继发性炎症反应。这为靶向共同下游机制的干预提供了理论可能。
动物实验已证实，间充质干细胞可通过以下机制发挥神经保护作用：
Chang等人的研究表明，人间充质干细胞移植可迁移至SCA2转基因小鼠的小脑白质与皮质，保护浦肯野细胞，延缓运动功能恶化。这些临床前发现为后续临床试验奠定了基础。
2.3 本研究的定位
在此背景下，本项I/IIa期临床试验旨在系统评估自体BM-MSC单次鞘内注射在HCA患者中的安全性和初步疗效，为后续大规模随机对照试验提供安全性基石与效应量参考。
三、研究方法：严谨但存在局限的早期探索
3.1 研究设计
本研究为单中心、单臂、开放标签、非随机I/IIa期临床试验。研究在伊朗马什哈德医科大学Pastoor医院进行，时间跨度为2021年9月至2022年6月。
重要背景说明：研究者在论文中坦诚披露，原注册方案（IRCT20160809029275N3）本计划包含对照组及多项额外评估指标。但由于资金不足及国际制裁相关的限制，部分计划中的评估未能完成。因此，当前报告仅包含成功收集和分析的数据。这一局限性进一步凸显了在资源受限环境中开展高质量临床研究的现实挑战。
3.2 入组患者
共14例患者接受筛选，11例符合条件并签署知情同意，其中1例在治疗前因对研究方案/流程不满意而撤回知情。最终10例患者完成治疗并纳入分析（男7例，女3例）（表1），平均年龄32岁（范围19-43岁）。其中：FRDA：8例，SCA1：1例，SCA2：1例。图1总结了这一过程，该图展示了这项单臂、开放标签、非随机I/IIa期临床试验的受试者流程。
自体骨髓间充质干细胞鞘内注射治疗遗传性小脑共济失调研究参与者流程图
研究患者基线人口统计学和临床特征数据表由于SCA样本量过小，所有疗效数据以合并形式呈现，未进行亚型分层分析。
3.3 干预方案
细胞制备：从患者髂后上棘抽取约50mL骨髓血，经Ficoll密度梯度离心分离单核细胞，体外扩增至第3代（P3）。细胞表征符合国际细胞治疗学会（ISCT）标准。移植前细胞活力介于95%-98%。研究亦指出，使用含胎牛血清（FBS）的培养体系存在异种蛋白残留的理论风险，未来临床应用中应优先采用无血清培养系统。
给药方式：在L3-L4水平行标准腰椎穿刺，将1×10⁶细胞/kg体重的BM-MSC悬浮于2mL生理盐水中，缓慢鞘内注射（约2分钟） 。
3.4 评估指标
- 主要终点（安全性） ：不良事件、生命体征、肝功能（ALT/AST）、C反应蛋白（CRP）
- 次要终点（探索性疗效与生物标志物） ：SARA评分（共济失调评估与评定量表）、血清及脑脊液GAD-65抗体、IL-6、TNF-α、IL-10水平
四、研究结果：安全性良好，疗效信号需谨慎解读
4.1 安全性：无严重不良事件
这是本研究最可靠、最有价值的发现。
在整个给药及6个月随访期间，未发生任何与治疗相关的严重不良事件。
所有受试者生命体征平稳，注射前后肝酶（ALT、AST）及CRP水平未见有临床意义的变化。全部10例治疗受试者均完成6个月完整随访，无脱落病例。
- 一项涵盖9项临床试验的系统分析确认了鞘内干细胞移植在神经系统疾病中的安全性
- 7例SCA-3和MSA-C患者接受静脉输注异体脂肪MSC（1×10⁶/kg），同样显示安全耐受
- 16例基因组确诊的SCA患者接受脐带MSC静脉和鞘内联合输注，12个月随访无移植相关严重不良事件
4.2 SARA评分：统计学显著改善，但临床意义存疑
SARA评分是评估小脑共济失调严重程度的核心临床量表（评分范围0-40分，分数越高越严重）。
在疗效评估中，患者的SARA评分表现出显著的短期改善。基线（第-1个月）时的平均评分为14.9±2.1，而在接受BM-MSC治疗后第六个月，该评分显著降低至10.36±1.94（P=0.002），表明在6个月的随访期内，患者的共济失调症状在统计学上有了明显的好转。（图5）展示了基线以及接受BM-MSC治疗后1个月、3个月和6个月的SARA评分。
然而，研究者明确强调，需从以下角度谨慎解读这一数据：
第一，统计显著性不等于临床意义。 虽然P=0.002具有统计学显著性，但临床意义上的获益通常要求SARA评分有更大的变化幅度。有研究将SARA评分的最小临床重要差异（MCID） 定义为1.5分。本研究观察到的4.54分下降（从14.9到10.36）虽然超过了这一阈值，但由于缺乏对照组，无法排除自然波动、预期效应或学习效应的影响。目前关于SARA MCID的界定仍在学术讨论中，尚无统一标准。
第二，存在“天花板效应”。 讨论中特别提到，例如参与者1的基线SARA评分仅为2分，较低的初始分数本身就限制了检测可测量改善的能力——轻度共济失调患者的改善可能被低估。
第三，疾病异质性问题。 本研究以FRDA患者为主（8/10例），仅含2例SCA患者。由于FRDA与SCA在遗传背景、病理生理和疾病进展上差异巨大，所有结果以汇总形式呈现，外推时需极度谨慎。
4.3 GAD-65抗体：一例特殊患者的显著变化
谷氨酸脱羧酶65（GAD-65）抗体是神经系统自身免疫性疾病的标志物之一。
- 绝大多数患者：如图6A所示，血清和脑脊液GAD-65水平在所有测量周期内始终保持在正常范围内（血清<5 IU/mL，脑脊液<2 IU/mL）
- 特殊患者P2：基线血清GAD-65高达814 IU/mL，脑脊液高达781 IU/mL，在治疗后第3个月和第6个月均恢复至正常范围
血清和脑脊液GAD-65抗体水平变化图研究者强调，这一现象虽然引人注目，但不能确立因果关系。由于样本量有限、疾病异质性大，且遗传性共济失调患者的基线炎症状态本就接近正常，这一发现仅具探索性和假设提示意义。
4.4 细胞因子：部分炎症指标的变化趋势
IL-6水平：图7A显示，在研究的前三个月内，骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）移植后血清中IL-6细胞因子的水平显著下降。具体而言，与移植前一个月（4.51±0.51）相比，第三个月观察到的下降（3.25±0.41）具有统计学意义（P=0.03）。虽然在第六个月该细胞因子水平有所回升（4.57±0.39），但差异无统计学意义（P=0.83）。
血清和脑脊液IL-6细胞因子变化趋势图此外，研究期间患者脑脊液中该细胞因子的含量略有下降。然而，与第-1个月（4.15±0.54）相比，第6个月（4.84±0.45）观察到该细胞因子含量有所增加，但这种增加不具有统计学意义（P=0.27）（图7B）。
TNF-α水平：如图8A所示，血清中TNF-α细胞因子的水平在最初三个月呈下降趋势，并在第六个月恢复至基线水平。然而，与干预前水平相比，这些变化均无统计学意义。此外，患者脑脊液中该细胞因子的浓度在整个研究期间也呈下降趋势。具体而言，与干预前（6.35±0.67）相比，第一个月（3.23±0.54，P=0.002）和第三个月（3.34±0.41，P= 0.002）的下降具有统计学意义（图8B）。
血清和脑脊液TNF-α细胞因子变化趋势图IL-10水平：根据图9A所示，与移植前（2.87±0.21）相比，移植后第1个月（6.51±0.59，P<0.0001）、第3个月（6.81±0.48，P<0.0001）和第6个月（4.63±0.25，P=0.002）血清中IL-10细胞因子的水平显著升高。然而，在整个移植期间，患者脑脊液中该细胞因子的含量未观察到统计学意义上的显著变化（图9B）。
血清和脑脊液IL-10细胞因子变化趋势图| 细胞因子 | 样本来源 | 变化趋势 | 统计学意义 |
|---|---|---|---|
| IL-6 | 血清 | 第3个月显著下降 | P=0.03 |
| IL-6 | 脑脊液 | 无显著变化 | P=0.27 |
| TNF-α | 血清 | 下降趋势，6个月恢复基线 | 无统计学意义 |
| TNF-α | 脑脊液 | 第1、3个月显著下降 | P=0.002 |
| IL-10 | 血清 | 第1、3、6个月显著升高 | P<0.0001 / P=0.002 |
| IL-10 | 脑脊液 | 无显著变化 | 无统计学意义 |
这些变化与间充质干细胞的免疫调节特性一致（抑制促炎因子IL-6/TNF-α，上调抗炎因子IL-10）。
但研究者再次强调：遗传性共济失调本质上是基因缺陷导致的原发性神经退行性疾病，炎症为继发性局灶反应，通常不引起外周系统性炎症标志物的升高。因此，这些细胞因子变化仅属探索性和假设生成性，尚不能确立中枢神经系统局部的直接作用机制。
五、核心局限性：为什么这项研究不能作为疗效的最终证据？
研究者在本论文中展现了高度的学术诚实，明确列出了以下关键局限性：
“本研究的发现支持了自体BM-MSC单次鞘内注射在这一小规模HCA队列中的短期安全性和耐受性。研究提供了可能的临床和生物标志物变化的初步信号；然而，由于非对照设计、小样本量、疾病异质性和短随访期，疗效尚无法确立。需要更大规模的随机对照试验来验证这些探索性发现。”
六、临床意义与未来方向
6.1 本研究的价值在哪里？
尽管存在显著局限性，本研究的价值不容忽视：
- 第一，提供了可靠的安全性基石。 在10例HCA患者中未发生严重不良事件，为后续研究提供了重要的安全性参考。
- 第二，提供了效应量参考。 SARA评分的变化幅度（4.54分）和细胞因子的变化趋势，可为未来随机对照试验的样本量计算和终点选择提供依据。
- 第三，提示了潜在的生物标志物方向。P2患者的GAD-65抗体显著下降及细胞因子谱变化，值得在更大样本中进一步验证。
6.2 未来研究的方向
- 开展随机、双盲、安慰剂对照试验，以确证疗效
- 增加样本量，并进行FRDA与SCA的亚型分层分析
- 延长随访期至12个月或更长，评估疗效持续性
- 纳入影像学终点（如MRI小脑体积测量、弥散张量成像）
- 探索异体来源MSC（如脐带MSC）的可行性，规避自体MSC随供体年龄增长而再生潜能下降的问题
- 采用无血清培养体系，降低异种蛋白免疫原性风险
值得关注的是，2026年波兰已启动全球首个神经诱导间充质干细胞治疗SCA的随机、双盲、安慰剂对照临床试验（NEURO-SCP研究），计划入组90名患者，随访92周。这一研究的推进，标志着该领域正从“探索性”迈向“验证性”阶段。
七、关于干细胞治疗遗传性小脑共济失调，患者最关心的6个问题（FAQ）
八、结语
这项发表于《Stem Cell Research & Therapy》的I/IIa期临床试验，为自体骨髓间充质干细胞鞘内注射治疗遗传性小脑共济失调提供了重要的安全性证据和初步疗效信号。
然而，正如研究者坦诚指出的，这项研究的意义在于“假设生成”而非“假设验证” ——它为后续大规模随机对照试验的设计提供了安全性基石与效应量参考。
对于患者和家属而言，保持理性期待至关重要。干细胞治疗HCA的道路还很长，从“安全”到“有效”、从“有效”到“可及”，每一步都需要更多高质量的证据来支撑。科学的进步，从来不是一蹴而就的。
参考资料：
[1] Moghaddam, A.S., Tavakol-Afshari, J., Farkhad, N.K. et al. Safety and preliminary efficacy of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in hereditary cerebellar ataxia: phase I/IIa clinical trial. Stem Cell Res Ther 17, 249 (2026). https://doi.org/10.1186/s13287-026-05163-6
免责声明：
- 本文旨在传递医学前沿信息和学术观点，不构成任何医疗建议、诊断或治疗方案推荐。
- 文中所提及的干细胞疗法目前在全球范围内仍处于临床试验阶段，尚未成为临床常规治疗，且不属于国家医保报销范围。
- 所有医疗决策都应在具备资质的专业医师指导下，结合患者完整的病史、影像学资料及身体状况，进行多学科综合评估后作出。
- 本平台不对任何个人或机构依据本文内容所采取的行动及后果承担法律责任。
浙公网安备 33010202002429号
扫码添加官方微信
