间充质干细胞疗法剂量与给药途径：揭示静脉、鞘内、肌内给药关键差异

描述：间充质干细胞（MSC）疗效差异显著，根源在于间充质干细胞的剂量与给药途径的异质性。《Cell Transplantation》系统综述纳入29项临床试验，揭示静脉给药受肺部首过效应制约，鞘内及鼻内途径增强中枢靶向，肌内注射利于局部持久驻留。本文系统解析MSC给药策略优化路径，附常见问题解答。

间充质干细胞疗法剂量与给药途径优化：系统综述揭示静脉、鞘内、肌内及鼻内给药的关键差异（2026）

基于间充质干细胞（MSC）的疗法已在炎症性疾病、退行性疾病和神经系统疾病中展现出广泛的治疗潜力；然而，间充质干细胞临床疗效仍存在显著差异，这主要是由于细胞来源、给药策略、间充质干细胞给药途径、治疗时机以及患者个体因素等方面的异质性所致。MSC剂量优化作为提升疗效的核心环节，亟需系统性的循证评估。

在此背景下，2026年6月12日，《Cell Transplantation》发表了一篇系统综述，旨在评估MSC剂量优化和间充质干细胞给药途径如何影响临床疗效和安全性，以及特定给药途径是否需要定制给药策略^[1]。

研究结果表明：干细胞静脉注射虽为全身性治疗主流，但受制于显著的肺部首过效应；鞘内注射干细胞及鼻内途径可增强中枢神经系统靶向性；肌内注射则利于局部持续驻留与旁分泌效应。尽管MSC疗法总体安全性良好，但疗效波动显著，凸显了建立统一剂量分层、途径优选与生产质控框架的紧迫性。

一、研究方法：PRISMA框架下的系统文献筛选

系统性文献检索与初步筛选：研究严格遵循PRISMA指南，在PubMed、Scopus等四大数据库中检索2015至2025年间发表的英文原创研究。检索策略兼顾术语差异（同时使用“间充质干细胞”和“间充质基质细胞”），并通过布尔运算符组合关键词。纳入标准明确限定为人体临床试验，要求样本量和结局指标清晰，且干预途径限定为肌内、鼻内、鞘内或静脉注射。此阶段通过设定明确的时间范围、语言、数据库和PICO要素，确保了检索的全面性与可重复性。

多轮文献过滤与叙述性综合分析：在获得34,694条初始记录后，依次排除非英文文献、重复记录，并依据标题和摘要筛除不符合纳入标准的研究（如非临床试验或干预途径不符）。对剩余350篇全文进行严格评估，排除临床前研究、非人体试验或数据缺失的文献。最终纳入29项研究。由于纳入研究在设计、给药方案和结局指标上存在显著异质性，方法上放弃定量荟萃分析和标准化偏倚风险评估，转而采用叙述性综合分析，并按给药途径对研究进行分组，以描述性方式比较不同策略下的疗效与安全性模式（如图1所示）。

结构化数据提取与综合呈现：两位审稿人独立使用标准化表格提取研究特征（如作者、设计、人群、细胞来源、剂量、频率等）和结局指标，分歧通过讨论达成共识。提取的数据采用结构化叙述性方法进行综合，通过描述性比较分析探索不同给药策略的模式。对于缺失或报告不明确的数据，严格依据原文可用信息，不作额外假设。此阶段的最终目标是为优化干细胞疗法的剂量和给药途径提供安全性及有效性方面的综合证据概述，同时明确承认异质性带来的方法学局限。

结果

研究特征和选择：在检索到的34,694篇文献中，有29篇符合我们的纳入标准。研究根据方法部分所述的预设排除标准被排除。根据给药途径，纳入的研究被分为静脉注射（n=13）、鞘内注射（n=10）、肌肉注射（n=4）、鼻内给药（n=1）和多途径给药（n=1）。报道的间充质干细胞（MSC）剂量范围从2×10⁵个细胞/kg体重到超过1×10⁸个细胞的固定剂量。

纳入研究的描述：纳入的临床试验涵盖了广泛的适应症，包括神经系统疾病、心血管疾病、皮肤病、自身免疫性疾病和血管并发症，反映了间充质干细胞（MSCs）广泛的治疗应用前景。这些研究在细胞来源、剂量、给药途径和治疗时间方面存在显著的异质性，详见表1。这种多样性凸显了当前临床实践中基于MSCs的疗法缺乏标准化的给药方案。

纳入的研究中，大多数临床试验显示出良好的安全性，严重不良事件的报告极少。与全身静脉给药相比，采用局部（肌内注射）或中枢神经系统靶向（鞘内注射）给药途径的研究中，临床改善更为常见。然而，治疗效果的程度和一致性因疾病适应症、给药策略和研究设计而异。

此外，大多数研究并未报告间充质干细胞（MSC）给药后的存活率、植入率或持久性等定量数据，这严重限制了对治疗机制的解读。这种异质性，加上报告标准的不一致，限制了不同研究之间的直接比较，并凸显了在基于MSC的治疗中建立更标准化的临床和报告框架的必要性。

二、MSC给药策略：剂量、时机与频率的异质性

如表1所示，间充质干细胞（MSCs）疗法的剂量因临床适应症的不同而存在显著差异。这种差异反映了疾病病理、给药途径、治疗目标和试验设计等方面的不同。这种异质性凸显了在细胞疗法中确定最佳剂量策略的持续挑战，并强调了根据疾病背景和患者特征定制治疗方案的重要性。

01、给药剂量与单位选择（固定剂量vs体重调整剂量）

剂量形式因给药途径和疾病而异，差异显著：

• 静脉注射：范围最广，既有按体重调整的方案（如每公斤2×10⁵个细胞），也有固定总剂量方案（如单次2×10⁸个细胞，甚至高达每次4× 10⁸个细胞）。

• 鞘内注射：多采用体重调整（每公斤1×10⁶~1×10⁷个细胞），但也存在固定剂量（如肌萎缩侧索硬化症每次3000万个细胞）。

• 肌肉注射：临床数据有限，绝大多数采用固定剂量（范围300万~6000万个细胞），仅有一项试验使用了体重调整剂量。

• 策略权衡：体重调整剂量能提高全身给药的精准度，但增加后勤复杂性；固定剂量操作简便、便于生产，更适用于局部或鞘内给药，但可能无法完全解释患者个体差异。

02、治疗时机与给药间隔（动态匹配疾病进程）

治疗时间窗和频率高度依赖于疾病性质：

• 治疗时机：差异极大，从损伤后12天（脊髓损伤）到确诊后6.4±6.41年（糖尿病周围神经病变）不等，部分研究甚至未完整报告。时机选择显著影响疗效，因为宿主炎症状态和组织重塑能力随时间动态变化。
• 给药间隔：根据疾病慢性程度调整。短间隔（如每周输注）用于需要持续免疫调节的炎症和皮肤病；长间隔（如肌萎缩侧索硬化症每两个月一次鞘内注射）适用于神经退行性疾病；极长期治疗（持续数月至数年）则针对隐性营养不良性大疱性表皮松解症等慢性病，以维持临床疗效。

03、单次vs重复给药（基于风险与病程）

单次给药：主要应用于急性疾病或早期安全性试验，以风险控制为首要考量（例如类风湿关节炎单次静脉注射2×10⁸个细胞，视网膜色素变性单次1×10⁸个细胞）。

重复给药：用于慢性或进展性疾病，旨在通过多次输注维持长期疗效。

04、现实困境与核心共识

目前，针对不同适应症的最佳剂量或方案尚未达成共识。除剂量与时机外，细胞来源、生产工艺及效力特征的异质性亦严重阻碍跨研究比较。明确亟需开展基于机制的剂量探索性试验，并建立标准化报告框架，以合理优化MSC疗法。

三、四大给药途径的靶向差异与临床适配

已报道多种间充质干细胞（MSC）给药途径，其中静脉注射、肌肉注射、鞘内注射和鼻内给药是最常研究的途径。这些途径在侵入性、解剖靶向性、生物分布和主要作用机制方面存在显著差异。因此，给药途径的选择是决定治疗效果的关键生物学因素，而不仅仅是技术方面的考虑。

01、静脉注射：全身免疫调节，而非局部归巢

静脉给药是临床试验中最常用的给药途径，尤其适用于全身性炎症和血管疾病。临床研究已报道其对COVID-19、缺血性卒中、隐性营养不良型大疱性表皮松解症、特应性皮炎、糖尿病足溃疡和外周动脉疾病具有治疗效果。其核心作用机制并非直接归巢至远端受损组织，而是依赖于全身免疫调节。

这是因为静脉输注的MSC会发生显著的“肺部首过效应”，大量滞留在肺中，限制了其直接到达远端器官的能力，临床获益主要源于对全身免疫失调的系统性调节。

02、肌内注射：局部持久驻留与旁分泌修复

靶向局部缺血或神经病变区域（如血栓闭塞性脉管炎、严重肢体缺血、糖尿病周围神经病变）。该途径旨在实现局部或区域性疗效。实验证据表明，肌内注射的MSC可在局部持续存活数月，并通过保持功能活性、分泌治疗因子（旁分泌介导）来直接增强受累组织的修复，而非依赖细胞远距离迁移。

03、鞘内注射：绕过血脑屏障，直接靶向中枢神经系统

鞘内给药主要用于累及中枢神经系统的疾病，包括脊髓损伤、脑瘫、多发性硬化、和肌萎缩侧索硬化（ALS）。如图2所示，通过将细胞直接递送至脑脊液中，该方式增加了与神经和胶质细胞组分相互作用的可能性，并避免了血脑屏障所带来的限制。然而，鞘内注射需要进行腰椎穿刺，且伴有操作风险，这可能限制其更广泛的适用性。

04、鼻内给药：非侵入性绕过血脑屏障（临床证据有限）

与其它递送途径相比，鼻内给药仍相对较新，尚未在临床实践中广泛采用。主要探索用于中枢神经系统疾病（尤其是围产期动脉缺血性卒中）及阿尔茨海默病（多处于临床前阶段）。其独特优势在于通过嗅觉和三叉神经通路进入中枢神经系统（如图3所示），以非侵入性方式部分绕过血脑屏障，减少全身暴露。但目前受限于个体解剖差异、黏膜完整性影响转运效率，且缺乏标准化方案和长期疗效证据。

05、总结性匹配策略：给药途径的选择必须与疾病的病理生理学和预期机制对齐——全身性疾病优先选择静脉注射以发挥免疫调节作用；局部组织缺损或缺血优先选择肌内注射以发挥局部旁分泌效应；中枢神经系统靶点则考虑鞘内注射（直接侵袭性绕障）或鼻内给药（非侵袭性绕障，但尚不成熟）。最终，策略性匹配旨在提高靶组织生物利用度、优化细胞存活分布，从而提升临床疗效。

四、剂量-途径相互作用：疗效取决于综合匹配而非绝对数量

基于间充质干细胞（MSC）的疗法已在多种疾病领域展现出治疗潜力；然而，由于给药策略和给药途径的异质性，其临床转化仍受到限制。

01、核心生物学原则：有效组织暴露量由“剂量+解剖部位”共同决定，而非绝对数量

剂量与给药途径并非孤立变量，二者共同决定靶组织的有效暴露水平。研究明确指出，过度增加总细胞数量无法补偿次优的生物分布，甚至可能引入安全风险（如肝损伤模型中高剂量经肠系膜上静脉注射导致门静脉栓塞和死亡）。因此，治疗反应不取决于名义剂量，而取决于“剂量大小”与“途径特异性生物分布”之间的相互作用。

02、临床前证据：局部/靶向途径能以更低剂量实现更优疗效，且存在“剂量-途径-时机”协同效应

不同疾病模型的一致证据表明，局部给药可显著提高靶点生物利用度：

中枢神经系统（脊髓损伤）：鞘内注射（10×10⁶个细胞/kg）比更高剂量的静脉注射（20×10⁶个细胞/kg）更能改善功能恢复和抑制炎症。荟萃分析进一步证实，高剂量（≥1×10⁶个细胞）+ 局部递送+亚急性期三者协同，持续优于低剂量全身输注。

肝脏损伤：经肠系膜上静脉高剂量可增强肝脏定位，但引发毒性；而较低剂量（2.5×10⁵个细胞）有效且安全，提示存在由血管途径决定的治疗窗口。此外，下腔静脉输注主要导致肺滞留，而肠系膜上静脉或肝内递送可绕过肺部，增强肝特异性分布。

03、临床转化证据（心血管疾病）：靶向途径的心肌靶向效率优于高剂量全身给药

急性心肌梗死的临床观察显示：

• 冠状动脉内注射固定剂量（5000万个细胞）对左心室射血分数的改善，比按体重调整剂量（2×10⁶个细胞/kg）的静脉给药更一致，且患者早期（前6个月）功能改善更显著。
• 尽管静脉组总输注细胞数更高，但功能恢复较差，尤其是在广泛心肌损伤病例中。这直接证明：疗效不仅取决于标称剂量，更取决于途径依赖的靶向效率（冠状动脉内给药心肌滞留率更高）。

04、综合框架与转化启示

治疗效果取决于剂量、递送途径与疾病背景的综合关系。局部或靶向递送所需剂量考量与全身给药截然不同。未来优化必须：

• 1) 采用基于机制的剂量探索策略，结合途径特异性生物分布模式；
• 2) 将剂量、途径及时机作为相互依赖的变量系统整合；
• 3) 重点弥补标准化策略、报告一致性及MSC体内行为数据缺乏等关键转化缺口。

核心结论：单纯增加细胞数量无法保证疗效提升，唯有在特定疾病背景下，将剂量策略与最优解剖递送途径相匹配，方能提高靶组织生物利用度、降低安全风险，最终提升疗效与可重复性。

五、生产与成本考量：剂量范围策略优于个体化精确剂量

01、生产可行性层面：剂量范围策略优于个体化精确剂量

从生产角度看，采用基于剂量范围的方案（如预设定低、中、高剂量）远比为每位患者定制精确剂量更为高效。这是因为细胞产品以批次为单位生产，批次化生产流程决定了其更适合产出固定规格的标准化产品，而非个体化的精准细胞数。因此，剂量范围策略在操作上更具可行性和规模效应。

02、成本现实层面：高昂的生产成本与细胞浪费问题

细胞疗法的成本“嵌入”在每个生产的细胞中，单个批次的成本可高达23,000至190,000欧元，而每个批次仅能产出1至88剂。在此背景下，采用严格的基于体重的精确剂量会导致部分细胞被使用、剩余细胞被丢弃，这不仅造成生物材料的浪费，更直接损失了生产、质量控制及设施相关的沉没成本。这种浪费在经济上难以承受，进一步推高了每次给药的实际治疗成本。

03、务实折中层面：以剂量范围策略提升生产效率、降低成本

为平衡生物学精准需求与经济现实，采用剂量范围而非固定个体化剂量，是一种务实的策略。它能够充分利用已制备的整个批次，避免因剂量微调而导致的细胞废弃，从而既提高了整体生产效率，又显著降低了每次治疗的总成本。这一策略承认了生产端的限制，并试图在“临床精准度”与“经济可行性”之间寻求现实可行的平衡点。

六、结论

MSC疗法持续展现良好安全性及跨适应症治疗潜力，然其临床疗效仍不稳定，根源在于给药策略、途径、时机及产品相关变量的显著异质性。本综述强调，剂量与给药途径并非独立参数，而是相互依存的决定因素，共同塑造生物分布、靶组织暴露与治疗结局。

尽管临床信号令人鼓舞，但缺乏标准化的剂量优化、途径选择与结果报告框架，仍是实现可重复性与临床转化的主要障碍。同时，MSC持久性、植入及体内行为数据的匮乏，继续限制机制理解与跨研究比较。

综上，亟需在临床设计、给药策略与报告标准层面加强协调，以更可靠地评估MSC疗法在临床环境中的价值，推动其从实验性治疗向标准化治疗方案的稳健转化。

七、常见问题解答（FAQ）

参考资料：

[1]：Sartika CR, Haifa R, Chouw A, Hasibuan AA, Kalasuba K, Urbaningrum LM. Optimizing dose and delivery route in mesenchymal stromal cells (MSCs)-based therapy: A systematic review of their implications for clinical efficacy. Cell Transplantation. 2026;35. doi:10.1177/09636897261457229

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