神经炎症在神经退行性疾病中的作用：当前的理解和未来的治疗方法

Meta描述：神经炎症是阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症等神经退行性疾病的核心驱动因素。本文基于《衰老神经科学前沿》最新综述，系统解析小胶质细胞M1/M2极化、星形胶质细胞A1/A2表型、外周免疫细胞浸润等机制，并探讨干细胞疗法、基因干预、纳米粒子等未来治疗方向。

神经炎症在神经退行性疾病中的作用：当前的理解和未来的治疗方法

近日，国际期刊杂志《衰老神经科学前沿》发表一篇《神经炎症在神经退行性疾病中的作用：当前认识与未来治疗目标》的文献综述，这篇综述揭示了与神经变性相关的主要神经炎症信号通路。此外，它还探索了有前途的治疗途径，例如干细胞疗法、基因干预和纳米粒子，旨在调节神经炎症并可能阻碍或减缓这些疾病的进展。全面了解神经炎症与这些疾病之间的复杂联系对于制定未来的治疗策略至关重要，这些策略可以减轻这些破坏性疾病带来的负担。

一、什么是神经炎症？为什么它既是朋友也是敌人？

神经炎症听起来像是一个坏东西，但事情没那么简单。

当你的大脑遭遇创伤、感染或毒素时，它会启动一套复杂的防御反应——这就是神经炎症。急性、短期的神经炎症是有益的：小胶质细胞（大脑的常驻免疫细胞）被激活，它们像清道夫一样吞噬病原体和细胞碎片，释放炎症介质来控制损伤，然后修复过程开始。没有这个反应，大脑无法从任何损伤中恢复。

问题出在“慢性”上。当炎症反应持续数月甚至数年，小胶质细胞和星形胶质细胞就会从“保护模式”切换到“攻击模式”。它们持续释放促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）、活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）等毒性物质。这些东西本来是用来杀病原体的，但长期暴露下，它们开始伤害健康的神经元——导致突触功能受损、线粒体功能障碍、最终神经元死亡。

这正是阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化症（MS）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）的共同病理特征。虽然每种病的首发部位和蛋白聚集类型不同（AD的Aβ和tau，PD的α-突触核蛋白，HD的亨廷顿蛋白），但慢性神经炎症是它们共享的“加速器”。没有炎症，蛋白聚集可能不会那么快杀死神经元。

二、炎症在神经系统疾病中的“平衡法则”

炎症本是身体抵御伤害或感染的正常防御。但在慢性神经系统疾病中，持续的神经炎症会形成恶性循环——神经元损伤进一步激活胶质细胞，释放更多促炎因子（如IL-6、TNF-α），加剧神经退化。

慢性神经炎症的特征：

• 小胶质细胞和星形胶质细胞过度激活
• 促炎细胞因子、趋化因子和活性氧（ROS）大量释放
• 血脑屏障通透性增加，外周免疫细胞浸润
• 肠道微生物失衡与衰老因素进一步加重炎症

临床视角： 国内研究团队（如首都医科大学宣武医院）发现，中药单体（如姜黄素、黄芩苷）可通过抑制NF-κB通路减轻慢性神经炎症，相关临床试验正在进行中。

三、神经炎症机制

神经炎症是指对感染、缺血、压力和创伤等有害因素的先天性和适应性反应。在神经炎症的背景下，假设有四个不同的特征作为定义标志：细胞因子释放增加、小胶质细胞激活、外周免疫细胞迁移和局部组织损伤。该反应是由小胶质细胞、星形胶质细胞和免疫细胞（单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞）释放细胞因子、组胺和ROS等炎症介质触发的。

神经炎症最初是一种防御反应，但现在研究证明，长期或过度的炎症是各种神经系统疾病，特别是退行性疾病发展的主要原因。下面列出了针对神经炎症触发因素的多种方法。

1. 小胶质细胞：从“清道夫”到“纵火犯”

小胶质细胞占中枢神经系统胶质细胞总数的20%，是大脑的第一道防线。它们在健康大脑中处于“静息”状态，不断巡逻微环境。一旦检测到病原体相关分子模式（PAMP）或损伤相关分子模式（DAMP），它们会迅速激活。

但小胶质细胞的激活不是单模式的。根据巨噬细胞的分类体系，小胶质细胞可以分为两个极端：

• M1型（经典激活）：由脂多糖（LPS）和干扰素-γ（IFN-γ）诱导。这种状态下，小胶质细胞大量释放促炎细胞因子——IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-23，以及趋化因子（CCL2、CXCL10）。它们还产生诱导型一氧化氮合酶（iNOS），生成大量NO和超氧化物，形成过氧亚硝酸盐，对神经元产生氧化损伤。M1型小胶质细胞是神经退行性疾病中的“坏人”。
• M2型（选择性激活）：由IL-4或IL-13诱导。它们释放抗炎因子（IL-10、TGF-β）、神经营养因子（BDNF、IGF-1），并表达精氨酸酶-1（Arg-1）来促进组织修复和细胞外基质重建。M2型是“好人”。

在健康的炎症反应中，小胶质细胞会先切换到M1型清除威胁，然后迅速转到M2型修复损伤。但在慢性神经退行性疾病中，这个切换失灵了——小胶质细胞被持续困在M1状态。AD患者尸检脑组织中，围绕Aβ斑块的小胶质细胞高度表达M1标志物（CD68、MHC-II），而M2标志物（CD163、CD206）表达很低。

2. 星形胶质细胞：从支持细胞到炎症放大器

星形胶质细胞是大脑中数量最多的胶质细胞，它们原本负责维持离子平衡、摄取谷氨酸、提供代谢支持、形成血脑屏障（BBB）。但在神经炎症中，它们也会“黑化”。

类似小胶质细胞的M1/M2分类，星形胶质细胞被分为A1型和A2型：

• A1型（神经毒性）：被活化的小胶质细胞分泌的IL-1α、TNF-α和C1q诱导。A1星形胶质细胞失去正常的支持功能（不再促进突触形成、不再吞噬突触碎片），反而分泌神经毒性因子（尚未完全鉴定的补体成分和脂质介质）。研究发现，A1星形胶质细胞在AD、PD、HD、ALS、MS的尸检组织中广泛存在，而且它们出现在疾病早期。
• A2型（神经保护）：被缺血诱导，分泌神经营养因子（BDNF、GDNF），促进神经元存活和突触修复。

星形胶质细胞还通过调控BBB完整性来影响神经炎症。在炎症状态下，星形胶质细胞的足突会从血管壁上回缩，导致BBB通透性增加——血浆蛋白进入脑实质，进一步激活小胶质细胞，形成恶性循环。同时，BBB的破坏也让外周免疫细胞更容易浸润中枢神经系统。

3. 外周免疫细胞：中枢神经系统不再是“免疫豁免”

过去认为大脑是“免疫豁免器官”，但现在知道那是错的。在健康状态下，确实有少量T细胞在脑膜和脉络丛中巡逻。但当神经炎症发生时，外周免疫细胞会大量涌入。

• 中性粒细胞：第一个到达损伤部位的细胞。它们释放蛋白酶和ROS，帮助清除碎片，但也可能损伤周围组织。
• 单核细胞/巨噬细胞：浸润后可以分化为小胶质细胞样细胞，但它们更容易保持促炎表型。
• T细胞：CD4+ T细胞（尤其是Th1和Th17亚型）在MS的脱髓鞘病变中大量存在。它们通过释放IFN-γ和IL-17激活小胶质细胞和星形胶质细胞。CD8+ T细胞则直接攻击表达抗原的神经元或胶质细胞。
• B细胞：在MS患者脑脊液中，B细胞和浆细胞数量显著增加。它们产生自身抗体（如抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体），促进补体介导的脱髓鞘。针对CD20的B细胞清除疗法（如利妥昔单抗）在MS中有效，这直接证明了B细胞在神经炎症中的作用。
• NK细胞：通过释放IFN-γ和穿孔素影响神经胶质细胞和神经元。

4. 细胞因子风暴：炎症信号如何放大

细胞因子是免疫细胞之间的“信使”。在神经炎症中，几个关键的细胞因子成为治疗靶点：

• TNF-α：由小胶质细胞和星形胶质细胞产生，激活NF-κB通路，诱导更多炎症因子。TNF-α水平在AD、PD患者脑脊液中升高。
• IL-1β：通过激活NLRP3炎症小体产生。IL-1β可以诱导神经元凋亡，促进淀粉样前体蛋白（APP）加工成Aβ。
• IL-6：在急性期反应中升高，慢性升高则与认知下降相关。
• IFN-γ：主要由Th1细胞和NK细胞产生，是强效的小胶质细胞激活剂，促使M1极化。
• GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）：促进树突状细胞和巨噬细胞的分化和活化。

这些细胞因子的作用是通过与受体结合，激活JAK-STAT通路或MAPK通路，从而启动下游基因转录。这也就是为什么JAK抑制剂（如托法替布）或p38 MAPK抑制剂在神经炎症模型中被测试的原因。

四、神经炎症在不同神经退行性疾病中的角色

与神经炎症相关的神经退行性疾病包括一类影响脊髓和大脑，导致神经组织逐渐退化和死亡的疾病在这些疾病中，免疫细胞释放到中枢神经系统，引起炎症，导致神经组织退化。每种疾病都有其独特的症状和发展过程，但它们都有一个共同点，即神经炎症在其病理生理学中起着关键作用。阿尔茨海默病

阿尔茨海默氏病（AD）是痴呆症最常见的病因，其特点是进行性神经变性。AD的特点是持续的退行性过程，最初表现为记忆障碍，随后导致认知能力下降，从而影响行为、语言、视觉空间定向，并最终影响运动系统。

它涉及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，导致炎症细胞因子的释放。这种激活还会触发β淀粉样蛋白的释放，β淀粉样蛋白是一种对于神经原纤维缠结的形成至关重要的蛋白质。这些缠结和促炎细胞因子会导致神经元功能障碍，这是AD的一个关键特征。

如图2所示，AD的神经病理学特征包括细胞外Aβ（淀粉样蛋白β）斑块和细胞内过度磷酸化tau（p-τ）形成神经原纤维缠结，并伴有突触和神经元损失。当神经胶质细胞（主要是小胶质细胞和星形胶质细胞）被激活时，AD中的神经炎症就会发生。这种激活促使炎症因子释放，这些炎症因子主要是细胞因子和趋化因子，进而围绕老年斑和大脑中受损的神经元。

帕金森病

PD的特征是黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丢失，以及路易小体（主要成分为α-突触核蛋白）的形成。

α-突触核蛋白从神经元释放后，可以被小胶质细胞摄取。异常的α-突触核蛋白寡聚体结合TLR2，激活NF-κB通路，导致TNF-α、IL-1β、IL-6的释放。这些细胞因子反过来作用于多巴胺能神经元，加重线粒体功能障碍和氧化应激。

有趣的是，PD的炎症可能起源于肠道。α-突触核蛋白在肠道神经系统中沉积，通过迷走神经上行到脑干。同时，肠道菌群失调（dysbiosis）导致肠道通透性增加，细菌产物（如LPS）进入门脉循环，激活全身免疫系统，进而影响大脑。这就是为什么PD患者的结肠活检中可以看到α-突触核蛋白聚集，而粪便移植或益生菌治疗在动物模型中显示出抗炎和神经保护作用（图3）。

菌群失调导致肠道微生物群组成失衡，进而促进炎性细胞因子的释放。这些细胞因子突破BBB并渗入大脑，对多巴胺能神经元产生有害影响。该图强调了菌群失调诱导的炎症在导致帕金森病神经退行性特征中的关键作用，并强调了肠道-大脑轴中缓解疾病进展的潜在治疗靶点。

多发性硬化症、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症

MS是自身免疫性脱髓鞘疾病的典型代表。与AD和PD不同，MS的初始驱动因素是外周免疫系统的异常激活——自身反应性T细胞（尤其是Th17）穿越BBB进入中枢神经系统，识别髓鞘抗原（如髓鞘碱性蛋白、蛋白脂蛋白、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白），引发一系列炎症级联。

在活动性MS病变中，小胶质细胞和浸润的巨噬细胞围绕在脱髓鞘轴突周围，吞噬髓鞘碎片。它们释放的TNF-α、IL-1β、一氧化氮等直接损伤少突胶质细胞和轴突。星形胶质细胞反应性增生，形成胶质疤痕，虽然这有助于限制病变范围，但也阻碍了髓鞘再生。

值得注意的是，MS的进展性阶段（primary progressive MS和secondary progressive MS）更多地由中枢神经系统内的“隔室化”炎症驱动——脑膜中形成B细胞滤泡样结构，产生寡克隆抗体，促进皮层脱髓鞘和神经元丢失。这也是为什么针对B细胞的疗法（如ocrelizumab）在进展性MS中有效的原因。

亨廷顿病（HD）是一种导致神经元进行性退化的遗传性疾病。它是由亨廷顿基因的重复突变引起的。HD是一种神经退行性疾病，其特征是纹状体神经元选择性丧失，导致运动和认知障碍，并常常在症状出现后10-15年内导致死亡（图4）。

渐冻症（ALS）是一种快速进展的神经退行性疾病，其特征是上运动神经元和下运动神经元的丧失。这会导致肌肉萎缩、虚弱，最终导致瘫痪。在ALS的神经退行性过程中，某些蛋白质（例如TDP-43）在细胞中错误定位和聚集，导致神经元细胞死亡。

该疾病可由遗传因素和散发因素引起，遗传形式与特定基因的突变有关，例如TARDBP、FUS、SOD1和C9orf72。ALS中的炎症涉及反应性小胶质细胞和星形胶质细胞。运动神经元释放的突变型超氧化物歧化酶1会触发小胶质细胞和星形胶质细胞激活，从而促进炎症过程。树突状细胞、T细胞、小胶质细胞和巨噬细胞产生促进炎症的细胞因子和趋化因子。

四、未来治疗策略：从抗炎到干细胞修复

靶向小胶质细胞和星形胶质细胞的药物

NLRP3炎症小体抑制剂：MCC950（一种选择性NLRP3抑制剂）在AD小鼠模型中减少了Aβ沉积和IL-1β释放，改善了认知。目前正在进行临床试验。

TLR拮抗剂：TLR4拮抗剂（如TAK-242）在PD模型中减轻了多巴胺神经元丢失。但由于TLR在全身免疫中的广泛作用，系统给药的副作用风险高，局部或靶向递送可能是方向。

激酶抑制剂：p38 MAPK和JNK在炎症信号中起核心作用。p38抑制剂（如MW150）在AD小鼠模型中减轻了突触功能障碍和认知下降。

肠道微生物调节

益生菌（如乳酸杆菌和双歧杆菌）补充在PD患者中改善了便秘和部分运动症状。粪便微生物移植（FMT）在MS患者的小型研究中显示出降低复发率的趋势。但这些都是早期探索，大规模的RCT还在进行。

抗氧化剂

白藜芦醇（存在于葡萄皮中）通过激活SIRT1通路，减少Aβ的毒性和聚集，增加神经发生，保护BBB。在AD患者的临床试验中，高剂量白藜芦醇（每天1-2克）可以降低脑脊液中的Aβ40和Aβ42水平，但胃肠道副作用限制了使用。

维生素E、omega-3脂肪酸、褪黑素等补充剂在观察性研究中与较低的认知下降风险相关，但随机对照试验的结果并不一致。这可能是因为这些抗氧化剂的口服生物利用度低，很难在脑内达到有效浓度。

纳米粒子靶向递送

纳米粒子（NP）可以包裹药物，穿越BBB，将药物精准递送到炎症病灶。脂质体纳米粒子包裹的siRNA靶向TNF-α mRNA，在ALS小鼠模型中降低了脊髓中的TNF-α水平，延缓了疾病进展。

外泌体是天然的纳米粒子。间充质干细胞来源的外泌体（MSC-Exos）携带抗炎miRNA（如miR-146a、miR-124），可以抑制小胶质细胞的M1极化。在AD小鼠模型中，鼻腔给药的MSC外泌体可以分布到全脑，减少Aβ斑块和磷酸化tau，改善认知。而且外泌体没有活细胞的致瘤和栓塞风险，是很有前景的无细胞治疗策略。

基因治疗

siRNA/ASO：靶向C9orf72（ALS和额颞叶痴呆最常见的遗传突变）的反义寡核苷酸（ASO）在I期临床试验中显示出安全性，并降低了脑脊液中的聚（GP）蛋白水平（突变产生的毒性二肽重复蛋白）。但长期疗效还需要更大样本的验证。

CRISPR基因编辑：在HD动物模型中，利用AAV递送CRISPR-Cas9在纹状体中敲除突变亨廷顿基因，可以显著减少聚集物形成并改善运动功能。但脱靶编辑和免疫原性仍然是临床转化的主要障碍。

神经退行性疾病的干细胞疗法

这是这篇综述的重点，也是目前最受关注的方向。为了彻底了解干细胞技术如何用于治疗神经退行性疾病，我们必须了解不同的干细胞特征如何与疾病机制相互作用（图5）。

间充质干细胞（MSC）：MSC不主要通过分化成神经元来发挥作用，而是靠旁分泌和免疫调节。

在AD模型中，鞘内注射人脐带MSC（UC-MSC）的小鼠，大脑中的小胶质细胞活化标志物（Iba-1）和星形胶质细胞标志物（GFAP）显著降低，氧化应激指标（MDA）下降，抗凋亡蛋白（Bcl-2）升高。行为学上，这些小鼠在水迷宫实验中找到平台的潜伏期缩短，表明学习记忆能力改善。

在PD模型中，静脉注射MSC可以增加纹状体中的多巴胺水平，保护黑质多巴胺神经元免于凋亡。机制上，MSC分泌的GDNF是关键——GDNF是多巴胺神经元最有效的生存因子。在6-OHDA损毁的大鼠模型中，MSC移植组的旋转行为（阿朴吗啡诱导）从术前的8-10转/分钟降低到2-3转/分钟。

在MS中，MSC通过抑制T细胞增殖、诱导Treg生成、促进M2小胶质细胞极化，减轻了EAE（实验性自身免疫性脑脊髓炎）模型的脱髓鞘和瘫痪。

神经干细胞（NSC）和iPSC来源细胞：与MSC不同，NSC可以直接分化成丢失的神经元类型，实现结构修复。

在帕金森病中，移植人类多能干细胞（ESC或iPSC）来源的多巴胺能祖细胞进入患者壳核，已经在多个临床试验中开展。2024年发表的日本京都大学I/II期试验（Nature）显示，7例患者中有4例在24个月随访时运动症状改善，PET证实移植细胞存活并产生多巴胺，无肿瘤形成。中国的同类试验也在进行中。

在ALS中，移植脊髓来源的NSC可以分化成星形胶质细胞，为运动神经元提供支持。Neuralstem公司的NSI-566细胞系（人脊髓来源NSC）在I期试验中被植入ALS患者脊髓灰质，结果显示安全，部分患者的功能下降速率减慢。

干细胞治疗的挑战：细胞存活率低（移植后第一周可能死亡90%以上）、致瘤风险（尤其是iPSC来源细胞）、免疫排斥（异体细胞）、最佳剂量和给药途径不明确、长期安全性数据缺乏。尽管如此，MSC因其良好的安全性和易于获取，已经进入了许多临床试验，而多能干细胞来源的产品则面临更严格的监管。

五、结论

神经炎症是连接蛋白聚集、线粒体功能障碍、氧化应激、突触丢失和神经元死亡的核心枢纽。靶向神经炎症并不需要完全“消除”炎症——那会破坏正常的防御功能——而是需要把失衡的M1/M2、A1/A2比例重新调回来。

目前最有希望的抗神经炎症策略包括：针对NLRP3或TLR的小分子抑制剂、基于外泌体的miRNA递送、以及干细胞（特别是MSC）的免疫调节作用。干细胞治疗的优势在于它不是一个单一的靶点，而是通过分泌多种因子整体性地调节微环境，这符合神经炎症网络的复杂性。

但要真正进入临床，还需要解决：如何在正确的时间窗口干预（早期比晚期有效）、如何实现BBB穿透（静脉注射MSC大部分被肺截留，鞘内或鼻腔给药可能更优）、以及如何建立预测疗效的生物标志物（如脑脊液中的TREM2、NfL）。

未来的治疗很可能是组合拳——基因编辑纠正遗传缺陷，干细胞调节微环境，纳米粒子靶向递送抗炎药物。而这一切的基础，是我们对神经炎症机制的深入理解。

六、常见问题

参考资料：Adamu A, Li S, Gao F and Xue G (2024) The role of neuroinflammation in neurodegenerative diseases: current understanding and future therapeutic targets. Front. Aging Neurosci. 16:1347987. doi: 10.3389/fnagi.2024.1347987           

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请及时跟本公众号联系，我们将在第一时间处理。