北京协和医院：世界首个神经干细胞移植治疗帕金森病1期研究结果公布！

2024年5月，北京协和医院团队在国际顶级期刊《JNNP》发表了一项里程碑式研究：18名晚期帕金森病患者接受人源神经干细胞（ANGE-S003）经鼻粘膜移植，12个月随访证实安全无肿瘤，MDS-UPDRS总分从第3个月开始显著改善，第6个月平均下降19.9分。这是全球首项经鼻途径神经干细胞移植治疗帕金森病的临床研究，为无法耐受手术或药物效果减退的患者提供了全新的非侵入性治疗选项。

北京协和医院：世界首个神经干细胞移植治疗帕金森病1期研究结果公布！

近日，北京协和医院神经外科王任直教授、包新杰教授和神经内科万新华教授团队开展了一项单中心、开放标签、剂量递增的人源神经干细胞（ANGE-S003）经鼻粘膜途径移植治疗帕金森病的安全性和初步疗效的I期临床研究。相关研究结果于2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry杂志（IF：11.1，中科院Q1/TOP）线上发表^[1]。

这也是迄今为止世界首项人源神经干细胞经鼻粘膜途径移植治疗帕金森病的临床研究。

一、帕金森病治疗的困境：症状能压，但神经元回不来

帕金森病（PD）的本质是黑质中的多巴胺能神经元一点一点地死亡。当这些神经元丢失超过50%-60%时，震颤、僵硬、行动迟缓、姿势不稳等症状就会显现出来。

目前的治疗手段——左旋多巴、多巴胺激动剂、脑深部电刺激（DBS）——都能缓解症状，但没有一个能解决根本问题：你没法让死去的神经元活过来。

左旋多巴用了几年后，很多患者会出现“剂末现象”（药效持续时间越来越短）和异动症（不自主的扭动）。DBS手术虽然有效，但不是所有人都适合——年纪太大、有凝血问题、或者不愿意开颅的患者就没法做。

所以科学家一直在找一种方法：能不能直接把新的多巴胺能神经元补进去？神经干细胞（NSC）移植就是这个逻辑。

二、北京协和医院的开创性研究：经鼻移植，不开颅

2024年5月10日，北京协和医院神经外科王任直教授、包新杰教授和神经内科万新华教授团队在Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry（IF=11.1，中科院一区）上发表了一项里程碑式研究：全球首个人源神经干细胞经鼻粘膜途径移植治疗帕金森病的I期临床研究。

为什么要经鼻？

传统的脑内细胞移植需要开颅钻孔，用细针把细胞精准注射到脑内靶点。这个方法虽然定位准，但有创伤、有感染风险、需要住院和麻醉，患者接受度有限。

经鼻移植完全不一样：医生用一根细细的导管从鼻孔伸进去，穿过筛板（颅底的一块骨头），把细胞直接送到嗅球附近。然后细胞会自行迁移到纹状体等目标区域。

优点：不开颅、不钻孔、不出血，创伤极小，理论上可以门诊操作。而且可以重复多次移植，不像开颅那样每次都是大手术。

挑战：细胞真的能自己找到路、活下来、变成多巴胺能神经元吗？这项研究就是要回答这个问题。

三、研究怎么做的？18个患者，3种剂量

研究起止时间是2019年9月到2021年3月。入组的是18名晚期帕金森病患者——Hoehn-Yahr分级在3级或以上（意味着已经出现平衡障碍，需要搀扶或依赖轮椅），而且对左旋多巴的反应已经不稳定。

他们被分成3组，每组6人，分别接受150万、500万、1500万个人源神经干细胞（产品代号ANGE-S003）。每周经鼻移植1次，连续4周，也就是每人总共接受了4次移植。

随访12个月，主要看安全性——有没有不良事件、脑部有没有肿瘤形成。次要看疗效——MDS-UPDRS（统一帕金森病评定量表）总分的变化，这个分数越低说明症状越轻。

四、安全性：没有严重不良事件，没有肿瘤

这是所有人最关心的问题：在脑子里打细胞，会不会长瘤？会不会引发严重炎症？

结果很干净。

12个月随访期间，18名患者中有7人发生了14起不良事件。但仔细一看：没有一起与ANGE-S003神经干细胞相关。

发生了什么？最常见的是“操作相关的不适”——鼻粘膜移植时，有少数患者出现轻微鼻出血、鼻塞、喉咙不适，但这些很快就自己好了。还有几例是常规的感染（比如上呼吸道感染、尿路感染），跟移植无关。

最关键的是：所有患者在12个月时都做了脑部磁共振（MRI），没有发现肿瘤或异常细胞团块。

安全性达标。

五、疗效：第6个月改善最明显，MDS-UPDRS平均下降19.9分

16名患者完成了12个月的MDS-UPDRS评估（有2人因个人原因失访）。

从第3个月开始，评分就显著改善了（P<0.001），一直持续到第12个月。

改善的峰值出现在第6个月——平均MDS-UPDRS总分比治疗前下降了19.9分（95%置信区间：9.6至30.3，P<0.001）。

19.9分是什么概念？在临床上，MDS-UPDRS下降5-10分通常被认为是有意义的改善。19.9分意味着很多患者的日常活动能力（比如穿衣、走路、翻身）有了明显提升。

有意思的是，不同剂量组之间的疗效没有明显差异——150万、500万、1500万个细胞，改善幅度差不多。这可能说明，只要细胞数量达到一个阈值，再多也不会更好；也可能是I期样本量太小，看不出剂量效应，需要II期再验证。

另外，改善是逐渐出现的，不是打完就立刻见效。第3个月开始看到变化，第6个月达到高峰，之后一直维持到第12个月。这种时间模式符合神经干细胞移植的特点——细胞需要时间迁移、分化、整合，而不是像左旋多巴那样几十分钟就起效。

六、为什么经鼻移植值得关注？

传统的脑内细胞移植（比如瑞典的STEM-PD）需要开颅钻孔，虽然定位精准，但有创伤、有感染风险、需要住院和麻醉，成本高，患者接受度有限。

经鼻移植有几个理论优势：

1. 无创：不需要开颅，只需要局部麻醉后从鼻孔操作。对年纪大、身体状况差、无法耐受手术的患者尤其友好。
2. 可重复：如果一次效果不够，可以多次移植。开颅不可能反复做，但经鼻移植可以每半年或一年做一次。
3. 细胞能自己找路：神经干细胞有“归巢”能力，会被损伤部位释放的趋化因子（如SDF-1）吸引，主动迁移到黑质、纹状体等需要修复的地方。协和团队在动物实验中已经证实，经鼻移植的细胞可以分布到整个大脑。
4. 绕过血脑屏障：鼻腔与脑实质之间有直接的通道（嗅神经通路），细胞不需要穿越血脑屏障，可以直接进入中枢神经系统。

当然，经鼻移植也有局限：细胞迁移的效率和准确性不如立体定向注射那么高。而且，移植的细胞能否真正分化成有功能的多巴胺能神经元，并释放足够的多巴胺，还需要更长期的随访和PET影像来证实。

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七、研究的局限和下一步

这是一项I期研究，主要目的是看安全性，疗效只是“次要结局”和探索性分析。所以不能直接下结论说“经鼻神经干细胞移植治好了帕金森病”。

几个需要注意的地方：

• 没有安慰剂对照：所有患者都知道自己接受了干细胞移植，不排除存在安慰剂效应（帕金森病对安慰剂的反应可以很强）。
• 样本量小：每组只有6个人，很难看出不同剂量的差异，也很难排除个体差异对结果的影响。
• 随访只有12个月：虽然没看到肿瘤，但更长期的致瘤风险（比如3-5年后）仍然需要继续追踪。
• 没有客观的多巴胺功能影像：研究没有用PET或DAT-SPECT来证实移植细胞确实在产生多巴胺。改善到底是因为细胞替代了多巴胺能神经元，还是因为分泌了神经营养因子保护了残存的神经元？还需要机制研究。

下一步，协和团队计划开展更大规模、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验，把样本量扩到几十甚至上百例，随访时间拉长到2-3年，同时加入多巴胺转运蛋白PET扫描作为客观终点。

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八、这对帕金森病患者意味着什么？

如果你或家人正在与帕金森病抗争，你可能很想知道：这个治疗现在能用吗？

答案是：还不能。I期研究只是证明了安全性和初步的有效信号，但离正式上市还有II期、III期临床试验，以及国家药监局的审批。这个过程通常需要3-5年甚至更长。

但你可以关注几个事：

1. 协和医院后续的II期试验招募：如果你符合入组标准（通常是中晚期、对左旋多巴反应不稳定的帕金森病患者），有可能免费接受治疗。留意ClinicalTrials.gov或协和医院官网的公告。
2. 瑞典STEM-PD的进展：那是一个更成熟的异体胚胎干细胞来源多巴胺能祖细胞产品，已经在人体中做了立体定向注射，后续数据值得关注。
3. 国内其他干细胞治疗帕金森病的临床试验：除了协和的经鼻NSC，还有多个团队在做MSC、iPSC来源细胞的临床试验，可以到“中国临床试验注册中心”搜索“帕金森病+干细胞”。

重要提醒：目前所有干细胞治疗帕金森病的方法都处于临床研究阶段，没有一个是获批上市的标准治疗。任何民营机构声称“干细胞治疗帕金森病已经成熟、交钱就能做”，都是不合规的。请一定通过正规医院、注册临床试验参与。

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九、一点个人看法

协和这项研究的意义，不只是证明了安全性和有效信号，更在于它开辟了一条无创、可重复、门诊可操作的细胞移植路径。

如果经鼻移植的效果能在II期试验中得到证实，那对帕金森病治疗将是一个颠覆性的改变——你不需要开颅，不需要住院，只需要定期到门诊“喷”一下细胞，就能延缓甚至逆转疾病进展。当然，这还很理想化，需要大量后续验证。

另外，细胞来源的问题也需要解决。协和用的是人源神经干细胞（ANGE-S003），具体来源在文章中没详细说（可能是胎儿来源或iPSC来源）。如果最终要用到大量患者身上，必须实现标准化、规模化的GMP生产。日本京都大学的iPSC多巴胺能祖细胞已经走在了前面，中国的同类产品还需要加速。

总之，这是一条值得期待的路。但路还长，别急着跑。

十、常见问题解答

参考资料：[1]:Jiang S, Wang H, Yang C, et al,Phase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinson’s disease

Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 09 May 2024. doi: 10.1136/jnnp-2023-332921

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