为何自体干细胞无效？异体干细胞成为治疗系统性红斑狼疮免疫稳态的临床优选

简介：《Stem Cell Research & Therapy》2026年系统综述：间充质干细胞（MSC）通过调控T细胞、B细胞、巨噬细胞及树突状细胞重建免疫耐受，为难治性系统性红斑狼疮（SLE）提供全新治疗路径。临床数据显示异体MSC移植可使重症SLE患者5年死亡率从35%-45%降至16%，60%患者达到临床缓解。本文系统解析MSC双重作用机制、临床疗效数据、剂量方案及未来优化方向，附常见问题解答。

为何自体干细胞无效？异体干细胞成为治疗系统性红斑狼疮免疫稳态的临床优选

一、SLE治疗困境：难治性患者缺乏有效干预手段

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以产生致病性自身抗体为特征的慢性自身免疫性疾病，好发于育龄期女性。其核心病理机制在于针对核抗原的自身抗体引发免疫复合物沉积，进而导致多器官炎症与组织损伤。

临床表现的异质性取决于免疫复合物的负荷与分布、受累器官类型及疾病活动度累积。肾脏、皮肤、关节、浆膜、肺及心血管系统最常受累，血液系统异常、神经精神症状及内分泌功能障碍亦非少见。如图1所示，本文系统整合环境诱因、遗传易感、激素水平、免疫系统功能紊乱、自身抗体产生、免疫复合物沉积及靶器官损伤等关键环节，完整勾勒SLE的发病全貌。

SLE治疗面临的核心瓶颈在于，难治性患者缺乏有效干预手段。这一困境正推动创新疗法的探索。间充质干细胞（MSCs）凭借其强大的免疫调节与组织修复能力脱颖而出，展现出成为可行治疗策略的潜力。

近期，浙江省人民医院风湿免疫科、杭州医学院附属人民医院联合杭州师范大学药学院、浙江省中药关节炎治疗重点实验室等研究机构在国际期刊《Stem Cell Research & Therapy》发表了一篇系统综述，聚焦间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的机制、临床转化路径与未来方向^[1]。

二、间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的核心机制：免疫调节而非免疫抑制

该综述系统评估了MSCs在弥补SLE有效疗法不足方面的潜力，涵盖其免疫调节机制、临床疗效及安全性数据。MSCs通过与T细胞、B细胞、巨噬细胞及树突状细胞的协同作用，重建免疫耐受——这一作用主要依赖可溶性因子分泌与细胞外囊泡释放。

2.1 对多种免疫细胞的精准调控

异体MSC移植的治疗机制，体现为对多种免疫细胞的精准调控：

靶细胞	作用机制
T细胞	剂量依赖性地抑制狼疮T细胞从G₁期向S期转换与增殖；促进调节性T细胞（Tregs）分化、抑制Th17分化
B细胞	通过MMP介导的自分泌CCL2裂解与修饰，抑制B细胞活化；抑制B细胞分化为浆细胞和抗体产生
树突状细胞	促进耐受性CD1c⁺DCs增殖并抑制其凋亡
巨噬细胞	通过分泌IL-6增强CD206表达与吞噬功能

2.2 旁分泌因子的协同作用

MSCs能够表达前列腺素E2（PGE2）、转化生长因子-β（TGF-β）、一氧化氮（NO）、CCL2、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）、IL-10以及程序性死亡配体1（PD-L1/L2）。移植的MSCs通过双重机制发挥治疗作用：直接的细胞相互作用以及通过分泌细胞因子和细胞外囊泡进行的旁分泌信号传导。

这些协同作用能够有效抑制促炎细胞因子的产生，同时促进全面的免疫调节，最终有助于组织修复和免疫稳态的恢复。

三、自体MSC为何无效？SLE患者自身干细胞存在功能缺陷

根据现有研究，SLE的发病机制与患者自身MSC的内在功能障碍密切相关：

• 来自狼疮小鼠模型和SLE患者的MSC均表现出增殖和分化能力受损
• 分泌的关键细胞因子如TGF-β、IL-6和IL-7显著减少
• 导致抑制T细胞、B细胞增殖及浆细胞分化的能力下降

分子层面，SLE患者的骨髓MSC中存在控制肌动蛋白细胞骨架、细胞周期蛋白、骨形态发生蛋白/TGF-β信号通路以及丝裂原活化蛋白激酶信号通路的基因表达失调。

这种自体MSC的功能缺陷，使得自体MSC治疗无效，而健康供体的异体MSC则成为恢复免疫稳态的治疗策略。

四、临床转化：疗效证据与安全记录

（一）疗效终点多维评估

MSC治疗SLE的临床疗效，需从以下维度系统评估：

疾病活动度：定期采用SLEDAI、BILAG及医师总体评估对多系统受累进行综合评分。

器官功能与实验室指标：

• 血液系统：监测全血细胞计数，血细胞减少可在一周内缓解。
• 肾脏：评估血清肌酐、eGFR、24小时尿蛋白定量（减少通常需1-3个月）；治疗后6个月至1年可考虑重复肾活检。
• 肝脏：监测ALT/AST。
• 心脏与肺部（肺动脉高压、间质性肺病、弥漫性肺泡出血）：建议6个月时随访超声心动图与胸部CT。
• 中枢神经系统：建议MSC输注后行脑脊液分析及颅脑MRI复查。

血清免疫学：自身抗体滴度、补体水平及Treg频率。

治疗反应与维持策略：血液学异常可于1周内缓解，肾功能改善需1-3个月。若疗效不佳，应考虑替代方案。MSC输注后，常采用小剂量糖皮质激素联合逐渐减量的免疫抑制剂维持治疗。

2014年，一项针对活动性、难治性SLE的脐带MSC移植临床研究显示，异体MSC治疗可使重症难治性SLE的有效率达到60%，将五年死亡率从35%-45%降至16%，且迄今未见严重移植相关不良事件报告。MSCs来源广泛、具备多向分化与免疫调节能力。基于MSC的治疗可显著提升SLE患者的临床疗效，改善健康相关生活质量，延长无病生存期。其机制在于调节多种免疫细胞功能，恢复免疫平衡，诱导耐受，促进组织修复，最终减轻疾病活动度并改善受累器官功能。

（二）剂量方案：单次足量足矣

不同研究中MSC输注治疗移植物抗宿主病的剂量和频率差异很大。典型剂量范围为(1-2)×10⁶细胞/公斤体重（报道范围为(0.3-9)×10⁶细胞/公斤体重），单次或多次输注（1至21次）。尽管荟萃分析显示不同MSC剂量之间的疗效无统计学显著差异，但多项临床研究显示总生存率与最小输注MSC剂量相关。

同样，在狼疮易感小鼠中，单次和多次（如三次）MSC输注在改善蛋白尿、肾脏病理或免疫学参数方面未发现显著差异。在一项针对SLE患者的临床研究中，患者接受一次或两次MSC输注（每次1×10⁶细胞/公斤体重），平均随访26个月，结果显示两组在生存结局、临床缓解率或复发率方面无统计学显著差异。此外，SLEDAI评分、血清白蛋白、补体C3和抗dsDNA抗体水平的改善也无显著差异。因此，SLE患者单次输注同种异体MSC足矣，推荐剂量为每次(1-2)×10⁶细胞/公斤体重。

（三）总体结局：疗效明确，前景可期

同种异体MSC治疗在其他自身免疫性疾病（如干燥综合征、类风湿关节炎、多发性肌炎/皮肌炎）中也显示出疗效。因此，基于MSC的治疗代表了SLE合并其他自身免疫性疾病的一种有前景的治疗策略。

目前，尚缺乏关于MSC治疗SLE的前瞻性随机对照试验。然而，ClinicalTrials.gov上已注册了多项关于MSC治疗SLE的临床研究。这些RCT的结果备受期待，有望进一步证实同种异体MSC治疗SLE的疗效。在表3和表4中，我们分别介绍了MSC治疗SLE的动物实验进展和临床研究疗效结果。相信在不久的将来，MSC有望开发成为治疗SLE的新型药物，为SLE患者提供新的治疗途径，并为人类健康做出重要贡献。

（四）安全性：中短期良好，长期需追踪

现有临床数据表明，MSC治疗SLE的总体安全状况良好，迄今未观察到严重不良事件或移植相关死亡。最常见的不良反应为输注相关反应，少数患者出现发热、出汗、心悸、面部潮红等轻微症状，通常可自行缓解；若症状严重，应立即停止输注并对症处理。

MSCs低表达MHC I类分子，不表达MHC II类分子，免疫原性较低，临床应用前无需HLA配型。但存在禁忌情况：重度肺动脉高压（>70 mmHg）或轻中度肺动脉高压合并严重心肺功能障碍者，妊娠期及哺乳期患者，以及活动性恶性肿瘤患者（基于MSCs可能促进肿瘤血管生成与转移的理论风险），均不建议接受MSC治疗。

多项临床研究进一步证实了MSC治疗的中短期安全性。一项纳入404例SLE患者、平均随访43±26个月的安全性分析显示，感染率与肿瘤发生率未见显著增加。在接受异基因MSC治疗的SLE患者中，6年随访期间未观察到治疗相关不良事件。总体而言，MSC治疗耐受性良好，少数患者仅出现短暂输注反应，未报告严重不良事件或移植相关死亡。尽管如此，研究者仍强调需开展更长期随访研究，以获取进一步的安全性证据。

五、优化策略：来源选择与联合用药

（一）异体优先，脐带为首选

现有研究明确显示，不同来源MSCs治疗SLE的效果存在差异，核心在于自体与异体之分。SLE患者自身的骨髓MSCs存在增殖、分化能力受损，生长动力学减慢，过早衰老，细胞骨架异常及多种基因表达失调等结构与功能缺陷，因此自体骨髓MSC移植不适用于SLE治疗。

相比之下，健康供体的异体MSCs（包括骨髓与脐带来源）已被证实对难治性SLE安全有效：治疗后一年，60.5%的患者达到完全或部分缓解，四年生存率达94%，总复发率仅23%，对狼疮性肾炎、血液系统受累、皮肤溃疡和弥漫性肺泡出血等并发症疗效显著。

在异体MSCs的不同来源中，骨髓来源与脐带来源的长期疗效相当（四年随访数据均显示良好的临床缓解率与生存率）。然而，脐带来源MSCs具有来源充足、获取方便、易于大规模制备且无伦理争议等显著优势，目前被推荐为临床治疗SLE的首选细胞来源。需注意的是，脂肪组织或胎盘等其他来源MSCs治疗SLE的临床报道尚付阙如，其疗效有待验证。

（二）协同传统药物，规避时序冲突

临床经验表明，MSC治疗可与传统免疫抑制剂（尤其是环磷酰胺）产生协同作用，但需严格把握给药时序。环磷酰胺单药治疗对重症、危及生命的SLE患者有效，在干细胞移植方案中常作为预处理药物。对于MSC治疗，现有方案显示，联合或不联合环磷酰胺均可改善疾病活动度与血清学异常。但需注意：不建议在MSC输注后48小时内使用环磷酰胺；若临床评估必须使用，应在MSC输注后48小时或更晚给予。此外，为预防潜在血栓事件，建议患者在异体MSC输注前一天开始服用阿司匹林或硫酸氢氯吡格雷（75-100mg/天），持续两周（长期预防用药者除外，出血倾向者需谨慎）。

糖皮质激素（如泼尼松）虽可抑制MSC分泌某些细胞因子及归巢相关分子，但对MSC免疫调节因子表达影响不大。其他常用免疫抑制剂（羟氯喹、环孢素A、吗替麦考酚酯、他克莫司）对MSC功能的影响微乎其微。因此，MSC输注后无需停用糖皮质激素和其他免疫抑制剂，而应根据患者临床状况调整剂量。这种兼容性使得MSC治疗能够较好融入SLE患者的现有治疗方案，实现协同管理疾病活动度，避免因停药导致的病情波动。

六、结语与展望

间充质干细胞移植为SLE治疗开辟了一条新路径，尤其适用于重症难治性患者。其疗效根植于多层次的机制基础——调节T细胞、B细胞、巨噬细胞及树突状细胞以恢复免疫平衡，并促进组织修复。大量临床数据一致表明，异体MSC输注能够诱导持续临床缓解，显著改善器官功能，大幅提升患者生存率，并在中短期内保持良好的安全性。

尽管进展令人鼓舞，但要充分发挥MSC疗法的潜力，仍需应对若干关键挑战：缺乏大规模前瞻性随机对照试验仍是一大短板，有待进一步验证疗效；细胞来源选择、最佳给药方案、长期安全性监测等关键参数的标准化，对于更广泛的临床应用至关重要。

展望未来，细胞疗法与精准医疗及生物工程的融合前景广阔。基因工程改造的MSCs、诱导多能干细胞来源的MSCs（iPSC-MSCs）以及MSC来源的细胞外囊泡等创新技术，有望提升治疗的精准性、疗效与可扩展性。通过应对挑战并借助这些创新，基于MSC的疗法有望从实验性干预成长为SLE个体化医疗的基石，为患者点亮新的希望。

七、常见问题解答（FAQ）

参考资料

1. Ding, S., Wu, S., Cui, Y. et al. Mesenchymal stromal cell therapy for systemic lupus erythematosus: mechanisms, clinical translation, and future directions. Stem Cell Res Ther 17, 217 (2026). https://doi.org/10.1186/s13287-026-05058-6[reference:17]
2. 北科生物启动中重度系统性红斑狼疮干细胞治疗Ⅰ/Ⅱ期临床研究
3. 42项研究，2183人验证：干细胞治疗8类自身免疫及风湿免疫病
4. Allogeneic umbilical cord-derived mesenchymal stromal cells for treatment of refractory lupus nephritis

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