近期，国家药监局（NMPA）正式批准九芝堂美科（北京）细胞技术有限公司的人骨髓间充质干细胞注射液开展针对孤独症谱系障碍（ASD）的临床试验。这是全球首个获批的干细胞自闭症疗法研究，标志着神经发育疾病治疗迈入 “细胞修复时代”。

近年来，干细胞治疗凭借其独特的机制，在临床试验中展现出从短期疗效转化为长期疗效的演进的潜力，为这一医学难题带来破局希望。

那么，干细胞治疗自闭症的短期效果能否转化为长期稳定？是什么机制和原理让干细胞治疗自闭症短期成效转化为长期稳固？如何评估干细胞治疗自闭症患者的短期疗效和长期疗效？免疫排斥与个体化差异如何影响疗效持续性？本文基于临床试验数据，深度解析干细胞治疗自闭症从短期行为改善转化为长期的神经影像学变化，为患者与医疗从业者提供科学决策依据。

干细胞治疗自闭症的六大关键机制

1、神经修复与再生：自闭症患者存在大脑神经细胞的损伤或发育异常。干细胞具有多向分化潜能，可分化为神经元、神经胶质细胞等，替代受损或功能异常的神经细胞，促进神经回路的修复和重建，从而改善大脑的功能。例如，间充质干细胞在特定条件下可分化为神经样细胞，迁移到受损脑组织部位，参与神经组织的修复。

2、分泌神经营养因子：干细胞能分泌多种神经营养因子，如脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）等。这些因子可以促进神经细胞的生长、存活和分化，增强神经细胞之间的连接，改善神经传导功能，有助于提高自闭症患者的认知、语言和社交能力。

3、免疫调节作用：自闭症的发病与免疫系统异常有关，表现为炎症反应增加和免疫失衡。干细胞可以调节免疫系统，抑制炎症反应，降低促炎细胞因子的水平，如白细胞介素 -6（IL -6）、肿瘤坏死因子 -α（TNF -α）等，同时增加抗炎细胞因子的分泌，如白细胞介素 -10（IL -10），从而改善机体的免疫微环境，减轻神经炎症对大脑的损伤。

4、改善神经递质系统：自闭症患者常伴有神经递质失衡，如多巴胺、5 – 羟色胺等神经递质水平异常。干细胞治疗可能通过调节神经递质的合成、释放和代谢，使其恢复到正常水平，进而改善患者的行为症状。例如，研究发现间充质干细胞可以调节大脑中多巴胺能神经元的功能，改善自闭症相关的行为异常。

5、调节肠道菌群：肠道菌群与自闭症的发生发展密切相关。干细胞可以通过调节肠道菌群的平衡，改善肠道微生态环境，间接影响大脑功能。一方面，干细胞可能通过免疫调节作用影响肠道免疫系统，进而调节肠道菌群；另一方面，肠道菌群的改善可以通过 “肠 – 脑轴” 反馈调节大脑功能，减轻自闭症症状。

6、促进血管生成：干细胞能够分泌血管内皮生长因子（VEGF）等促进血管生成的因子，增加大脑的血液供应，为神经细胞提供充足的氧气和营养物质，有利于受损神经组织的修复和再生，改善大脑的代谢和功能。

干细胞通过“神经再生-分泌营养因子-神经递质-免疫调节-促进血管生成-调节肠道菌群”六位一体的协同机制，实现从短期症状缓解到长期神经结构修复的跨越。

评估干细胞治疗自闭症患者的短期疗效和长期疗效的标准有哪些？

短期疗效评估标准（1-12个月）

行为观察

• 社交互动：观察患者与他人眼神交流、主动发起社交行为、对他人存在的关注度等方面是否有改善。例如，是否更愿意与他人进行眼神接触，开始主动与家人或同伴打招呼、分享玩具等。
• 语言能力：关注患者语言表达和理解能力的变化。如是否出现新的词汇、语句，语言表达是否更清晰，对简单指令的理解和执行能力是否提高。
• 重复刻板行为：留意患者重复性动作（如拍手、摇晃身体、旋转物品等）的频率和强度是否有所降低。
• 情绪状态：观察患者情绪的稳定性，是否更容易安抚，焦虑、烦躁等情绪发作的次数是否减少。

临床评估量表

• 儿童孤独症评定量表（CARS）：该量表从 15 个方面对自闭症患儿进行评估，包括人际关系、模仿、情感反应等。治疗后短期内，如果量表得分有所下降，提示症状有改善。
• 孤独症治疗评估量表（ATEC）：包含语言、社交、行为和感知觉四个维度。通过治疗前后量表评分对比，可了解患者在这些方面的变化，分数降低表明疗效较好。

生理指标检测

• 大脑功能成像：利用功能性磁共振成像（fMRI）、正电子发射断层显像（PET）等技术，观察大脑特定区域的活动变化。如治疗后与社交、语言等功能相关脑区的活跃度增加，可能提示短期疗效较好。
• 血液生物标志物：检测血液中与神经发育、免疫炎症相关的指标，如脑源性神经营养因子（BDNF）、白细胞介素 -6（IL -6）等。BDNF 水平升高、炎症因子水平降低，可能反映干细胞治疗对神经修复和免疫调节起到了积极作用。

长期疗效评估标准（12个月以上）

行为观察

• 社会融入能力：观察患者在学校、社区等自然环境中的表现，是否能够更好地与同龄人建立友谊，参与集体活动，遵守社会规则等。例如，是否能正常参加学校的社团活动，与同学合作完成任务。
• 生活自理能力：关注患者在日常生活中的自理程度，如穿衣、洗漱、进食等方面是否更加独立，能否逐渐承担一些简单的家务劳动或自我管理任务。
• 兴趣爱好拓展：看患者是否在原有兴趣爱好的基础上，发展出更多新的兴趣，对周围世界的好奇心和探索欲是否增强。

临床评估量表

• Vineland 适应行为量表：用于评估个体在日常生活技能、社交技能和沟通技能等方面的适应行为水平。长期治疗后，若患者在该量表上的得分逐步提高，说明其适应社会生活的能力在不断提升。
• 功能独立性测量（FIM）：从自我照顾、括约肌控制、转移、行走、交流等多个方面评估患者的功能独立性。分数越高，表明患者在长期内的功能恢复和自理能力越好。

教育与职业发展

• 学业成就：对于儿童患者，观察其在学校的学习成绩、学习能力是否有持续提升，能否跟上正常的学业进度，在阅读、写作、数学等学科上的表现是否逐步改善。
• 职业能力：对于年龄较大的患者，评估其是否具备一定的职业技能，能否在庇护性就业环境或正常工作场所中获得并维持工作，工作表现和职业发展前景如何。

大脑结构与功能的长期稳定

• 神经影像学复查：定期进行大脑影像学检查，观察大脑结构的发育和功能连接的持续改善情况。如大脑中与社交、认知等功能相关区域的灰质体积是否逐渐增加，神经纤维连接是否更加完善。
• 脑电图（EEG）监测：长期跟踪 EEG 数据，查看大脑神经电活动是否逐渐趋于正常，异常脑电波的频率和强度是否持续降低，这可能反映大脑神经功能的长期稳定改善。

干细胞治疗自闭症：如何实现从短期行为改善转化为长期的神经影像变化？

短期疗效：临床评估量表和行为改善（1-12个月）

临床案例一、

2020年11月4日，伊朗马什哈德医科大学的研究人员在国际期刊《ASIA-PACIFIC PSYCHIATRY》上发布了一篇《鞘内自体骨髓干细胞治疗自闭症儿童：一项随机对照试验》的研究结果。^【1】

骨髓间充质干细胞治疗12个月内，患者的临床评估量表评分显著改善。

临床评估量表：平均年龄为9.50±2.14岁。CARS总分、GARS-II自闭症指数和CGI全局改善的改善表明，12个月内各组之间没有显着差异。时间*组交互作用的主要影响对于疾病的CGI严重程度是显着的，表明干预组的改善显着更显着。

安全性评估：未见严重不良事件。

结论：骨髓间充质干细胞治疗12个月内，患者的临床评估量表评分显著改善，未见严重不良事件。可以达到干细胞治疗自闭症短期疗效的目标。

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临床案例二、

2011年6月4日，山东交通医院的研究人员在国内期刊《中国组织工程研究与临床康复》上发布了一篇《脐血单个核细胞和脐带间充质干细胞治疗儿童孤独症的安全性与有效性》的研究结果。^【2】

行为改善：3组治疗方式对CARS和ABC总分均有一定程度改善，治疗后6个月CARS总分和ABC总分混合组下降程度最大。

• 对3组在不同随访时间点进行整体比较发现，3组间CARS总分比较和ABC总分比较均在6个月时差异有显著性意义。
• 治疗后6个月时CARS总分和ABC总分分别在3组间进行两两比较：混合组与脐血组和对照组比较，差异均具有显著性意义。
• 各随访时间点CARS总分组内比较：对照组6个月，脐血组1个月、2个月，混合组6个月与治疗前比较差异具有显著性意义。
• 各随访时间点ABC总分组内比较：对照组6个月，脐血组2个月、6个月，混合组6个月与治疗前比较差异具有显著性意义

安全性评估：两个干细胞移植治疗组不良反应主要表现为低热5例(22%)(脐血组3例，混合组2例)、腰痛2例(9%)(均为脐血组)，经过对症处理，均在干细胞治疗结束后48 h内消失。研究过程无严重不良事件发生。

结论：脐血单个核细胞和脐带间充质干细胞治疗后6个月CARS总分和ABC总分混合组下降程度最大，研究过程无严重不良事件发生。可以达到干细胞治疗自闭症短期疗效的目标。

长期疗效：影像学和行为情绪改善（12个月以上）

临床案例三、

2013年8月25日，孟买 Surana Sethia 医院的研究人员在国际期刊《Stem Cell International》上发布了一篇《自体骨髓单核细胞治疗自闭症：一项开放标签概念验证研究》的研究结果。所有患者均进行了26个月（平均12.7个月）的随访。

共有29例（91%）患者的ISAA总评分有所改善，20例（62%）患者的CGI-I评分有所降低。 在CGI-II研究中，96%的患者表现出整体改善。疗效以CGI-III疗效指数进行衡量

自闭症评估表：32 名患者中有 29 名（90.6%）的 ISAA 评分降低。在 CGI-II 量表中，96.9% 的患者表现出整体改善。其中，43.7% 的患者表现出很大改善，34.4% 的患者表现出非常大的改善。18.8% 的患者有轻微改善，3.1% 的患者有轻微恶化。

行为情绪：根据 CGI-III 量表，93.8% 的患者没有副作用，仅 6.2% 的患者有轻微副作用且不影响功能。21.8% 的患者表现出明显改善且没有副作用，40.6% 的患者表现出中度改善且没有副作用，28.1% 的患者表现出轻微改善且没有副作用，3.1% 的患者表现出明显改善且有副作用且不影响患者功能，3.1% 的患者表现出中度改善且有副作用且不影响患者功能。

PET-CT扫描的功能性神经影像学检查：细胞治疗后，六例患者的额叶和顶叶、五例患者的枕叶和颞叶以及四例患者的小脑的葡萄糖代谢（以FDG摄取形式）发生了变化。对其他脑区的进一步分析显示，四例患者的内侧颞叶发生了变化；三例患者的杏仁核、海马和海马旁回发生了变化；五例患者的扣带回、扣带旁区和基底神经节发生了变化。

安全性评估：手术过程中，手术室内未出现并发症。所有患者均未出现局部或全身感染、脑膜刺激征、任何神经功能缺损、下肢感觉异常、任何神经根损伤、误吸部位血肿及过敏反应等体征和症状。住院期间，少数患者出现与手术相关的轻微不良事件。

结论：所有患者均进行了26个月的随访。干细胞治疗后，共有29例（91%）患者的ISAA总评分有所改善，20例（62%）患者的CGI-I评分有所降低。 在CGI-II研究中，96%的患者表现出整体改善。神经影像学发现了患者脑部神经组织发生了变化，可以达到干细胞治疗自闭症长期疗效的目标。

哪些因素会影响干细胞治疗自闭症的疗效？

1、患者自身因素

• 年龄：一般来说，年龄较小的患者可能具有更好的治疗效果。因为儿童的大脑具有较强的可塑性，干细胞在修复和改善神经功能方面可能更容易发挥作用。
• 病情严重程度：病情较轻的患者可能对干细胞治疗的反应更好。例如，一些轻度自闭症患者在接受干细胞治疗后，可能在社交能力、语言表达等方面有更明显的改善，而重度患者可能由于大脑神经损伤较为严重，治疗效果相对有限。
• 个体差异：不同患者的身体状况、免疫系统功能以及遗传背景等存在差异，这些因素可能影响干细胞在体内的存活、分化和功能发挥。比如，某些患者可能存在免疫系统异常，对输入的干细胞产生免疫排斥反应，从而影响治疗效果。

2、干细胞相关因素

• 干细胞类型：目前用于自闭症治疗的干细胞类型主要有脐带间充质干细胞、脂肪干细胞等。不同类型的干细胞在分化能力、免疫调节作用等方面可能存在差异，进而影响治疗效果。例如，脐带间充质干细胞具有较强的免疫调节能力和多向分化潜能，可能在改善自闭症症状方面具有一定优势。
• 干细胞来源：干细胞的来源也会对治疗效果产生影响。例如，自体干细胞（来源于患者自身）不存在免疫排斥问题，但可能在数量和活性上有限；而异体干细胞（来源于他人）虽然数量和活性可能较好，但需要考虑免疫相容性问题，以避免免疫排斥反应。

3、治疗方案因素

• 治疗时机：早期干预对于自闭症患者的治疗效果至关重要。在自闭症症状出现的早期就进行干细胞治疗，可能有助于更好地修复受损的神经细胞，改善大脑功能，从而提高治疗效果。
• 治疗剂量：合适的干细胞治疗剂量对于疗效至关重要。剂量过低可能无法产生足够的治疗作用，而剂量过高则可能增加不良反应的发生风险，如引发炎症反应等。
• 治疗途径：常见的干细胞移植途径有静脉注射、鞘内注射等。不同的给药途径可能影响干细胞在体内的分布和归巢效率。例如，鞘内注射可以使干细胞更直接地到达中枢神经系统，但操作相对复杂，且有一定的风险；静脉注射则较为简便，但干细胞可能在到达病变部位之前被其他器官摄取或清除。
• 治疗周期：干细胞治疗可能需要多个疗程才能达到较好的效果。一般来说，随着治疗次数的增加，患者的症状可能会逐渐改善。但具体的治疗周期需要根据患者的个体情况和治疗反应来确定。

4、其他因素

• 康复训练：干细胞治疗结合康复训练往往能取得更好的效果。康复训练可以帮助患者更好地发挥干细胞治疗的作用，促进神经功能的恢复和行为的改善。例如，通过语言训练、社交技能训练等，可以提高患者的沟通能力和社交能力。
• 家庭支持：家庭环境和支持对自闭症患者的康复也非常重要。良好的家庭氛围、家长的积极参与和支持可以为患者提供稳定的心理支持，有助于患者在治疗后更好地融入家庭和社会，提高生活质量。

总结

干细胞治疗自闭症从短期行为改善向长期神经影像学变化的转化，本质上是神经可塑性修复与功能网络重建的动态平衡过程。当前研究显示，干细胞通过多靶点机制（如调节免疫炎症、促进血管生成、分泌神经营养因子）可能逐步重塑自闭症患者异常的神经网络连接。

未来需通过多模态影像融合技术，在更长时间跨度（如3-5年）内捕捉突触修剪、髓鞘化等发育关键期的神经重塑轨迹，同时建立人工智能驱动的”行为-影像-分子”关联模型，最终实现个体化治疗路径的动态优化。

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参考资料：

1、Sharifzadeh N, Ghasemi A, Tavakol Afshari J, Moharari F, Soltanifar A, Talaei A, Pouryousof HR, Nahidi M, Fayyazi Bordbar MR, Ziaee M. Intrathecal autologous bone marrow stem cell therapy in children with autism: A randomized controlled trial. Asia Pac Psychiatry. 2021 Jun;13(2):e12445. doi: 10.1111/appy.12445. Epub 2020 Nov 4. PMID: 33150703.

2、刘敏,吕涌涛,郇英,等.脐血单个核细胞和脐带间充质干细胞治疗儿童孤独症的安全性与有效性[J].中国组织工程研究与临床康复,2011,15(23):4359-4362.

3、Sharma A, Gokulchandran N, Sane H, Nagrajan A, Paranjape A, Kulkarni P, Shetty A, Mishra P, Kali M, Biju H, Badhe P. Autologous bone marrow mononuclear cell therapy for autism: an open label proof of concept study. Stem Cells Int. 2013;2013:623875. doi: 10.1155/2013/623875. Epub 2013 Aug 25. PMID: 24062774; PMCID: PMC3767048.

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