干细胞移植治疗阿尔茨海默病的临床潜力

阿尔茨海默病 (AD) 是一种进行性衰弱性神经退行性疾病，是老年人群中最常见的痴呆症。目前，AD尚无明确有效的治疗方法。因此，研究人员现在正在寻找干细胞疗法作为AD的一种可能治疗方法，但干细胞对人体是否安全有效仍不清楚。

2021年，香港大学李嘉诚医学院生物医学科学学院在《Int J Mol Sci》国际期刊发表了一篇《干细胞移植治疗阿尔茨海默病的潜力》的综述，在这篇叙述性综述中，香港大学李嘉诚医学院生物医学科学学院讨论了关于人类干细胞在AD中的治疗潜力的临床前研究和临床试验。临床前研究已成功在体外将干细胞分化为神经元，表明干细胞疗法在神经退行性疾病中的潜在可行性。

临床前研究还表明，干细胞疗法在改善动物模型的认知能力方面是安全有效的，尽管完成的临床试验很少，许多试验仍处于I期和II期，但初步结果证实了临床前研究的结果。然而，排斥反应、致瘤性和伦理问题等局限性仍然是干细胞疗法发展的障碍。总之，使用干细胞治疗AD在有效性和安全性方面显示出前景。

干细胞治疗的潜力

在一项研究中，发现神经干细胞在改善小鼠AD症状方面产生积极作用。神经干细胞的形式被发现对其有效性有很大的影响。

后来，科学家开发了另一种形式的干细胞疗法，涉及内源性神经干细胞和祖细胞的药理学激活。

寺本等在脑缺血小鼠模型中静脉注射EGF和白蛋白，导致神经元替代增加100倍。他们还发现，新发育的未成熟神经元已经迁移到病变部位并分化为成熟神经元，在13周内取代了20%以上丢失的中间神经元。虽然这种干细胞治疗方法尚未广泛应用于AD试验，但上述实验表明它在治疗AD方面具有巨大的潜力。

干细胞移植治疗阿尔茨海默病的临床研究

回顾了干细胞疗法在阿尔茨海默病中的六项临床试验（表3)。

作者	临床阶段和持续时间	学习规划	干细胞类型和植入途径	剂量和浓度	结果措施	临床评估	不利影响
刘等人。[20]	第一阶段 活跃 65 周	50至85 岁的开放标签、前瞻性、单组分配	脐带来源的同种异体hMSCs 静脉 输注	每次输注1亿个细胞	不可用	不良事件评估 ADAS-Cog MMSE 老年抑郁量表 (GDS) 气味识别测试 阿尔茨海默病相关生活质量 (ADRQL-40) 阿尔茨海默病日常生活合作研究活动 (ADCS-ADL) 神经精神量表-Q (NPI-Q)	不可用
Oliva等，2019[157]	第一阶段完成 第二阶段活跃 1 年	50至80 岁的随机对照试验	Longeveron MSCs 静脉输注	一次用于2000万个LMSC（低剂量）、1亿个LMSC（高剂量）或安慰剂	不可用	认知评估 患者报告的结果 (PRO) 生物标志物（血清、CSF 和 MRI）。	无严重不良事件
Ra等人，2011[135]	第一阶段 7 个月	单组 8男患者（19-60岁）	自体脂肪来源的间充质干细胞 静脉 输注	每位患者4×108 个自体hAdMSC	部分情况有所改善	血液化学、HBV/HCV、血液学和尿液分析，并筛查了 HIV 和 VDRL。 获得了肺功能测试、胸部 X 光、脊髓独立性测量 (SCIM)、视觉模拟量表、运动电生理学检查、脊髓磁共振成像、体感诱发电位（分别为 MEP 和 SEP）以及使用 ASIA 的神经学检查对于每个病人。	8例患者出现胸闷、胸痛、轻度发热等19次不良事件。
牛等, 2016 [156]	I/II 期活跃期 1年	开放标签、自我对照、单中心前瞻性试验 30名患者（50至 85 岁）	hUC-MSCs 静脉内进入肘正中静脉	0.5×106hUC-MSCs/kg	不可用	不良反应评价 AD改善，如CIBIC、MMSE、ADL、NPI	不可用
Medipost 有限公司 [154]	第一阶段 北美	开放标签、单组分配9名患者（50至 75岁）	人脐带血来源的间充质干细胞	剂量A——每个进入点每5µL250,000个细胞，每个大脑300万个细胞 剂量B——每个进入点每5µL500,000个细胞，每个大脑 600万个细胞	不可用	不良事件评估 ADAS-cog的变化	不可用
刘等人。[20]	NA阶段 12 个月	开放标签、非随机、平行分配18岁及以上	骨髓干细胞 (BMSC)静脉鼻内局部近红外光	14cc的BMSC部分1 cc的BMSC分数14 cc的BMSC部分	不可用	MMSE 自闭症谱系商数考试 (AQ) ADCS-ADL	不可用

六项临床试验中的各种细胞疗法审查了所有使用的间充质干细胞，它们来自不同的组织。这些临床试验中使用的干细胞大多通过静脉内途径给药，而一项试验中的干细胞移植是通过手术切口进行的。间充质干细胞在许多研究中的广泛使用是由于它们报告的生存力、安全性和有效性。

干细胞治疗阿尔茨海默病的机制

主要作用机制包括：

1.保护神经元，修复脑损伤。

2.抑制营养不良的神经元突起数量，增强神经可塑性，改善认知障碍。

3.调节神经炎症，调节促炎和抗炎生物标志物的稳态，改善疾病症状。

众多实验结果表明，干细胞移植治疗阿尔兹海默病时，不仅能够调节脑内炎症性环境，而且促进神经再生和突触连接，可以有效改善病症，具有广阔应用前景。

此外，卢等人还报道了干细胞治疗对涉及神经炎症和周细胞的AD的影响。他们发现hNSC移植可以降低星形胶质细胞和小胶质细胞的密度，这表明抑制神经炎症可以改善认知。Li等人显示hNSC移植提高了NAA和GlU水平，降低了胆碱和肌醇水平，从而改善了神经元活动（图1)。

结论

阿尔茨海默氏病每年影响全球数百万人，并且正在成为越来越严重的健康负担。尽管有多种AD治疗方法可用，例如胆碱酯酶抑制剂、美金刚、NMDA受体拮抗剂和抗氧化剂，但它们的有效性很低。干细胞疗法作为阿尔茨海默氏病的潜在治疗方法引起了许多科学家的兴趣。

近年来，对人类神经干细胞的研究大大增加，展示了它们潜在的有益作用。多年来，已经进行了许多临床前研究来研究干细胞在AD中的有效性。干细胞治疗啮齿动物AD模型的临床前研究已成功表明它们可以改善认知功能。

参考资料：

Chan HJ, Yanshree, Roy J, Tipoe GL, Fung ML, Lim LW. Therapeutic Potential of Human Stem Cell Implantation in Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci. 2021 Sep 21;22(18):10151. doi: 10.3390/ijms221810151. PMID: 34576314; PMCID: PMC8471075.

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